195810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8alfa-acil-amino-ergolin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 1998)0 10 tése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti a kettős hatás, azaz a dopamin-agonista és dopamin-antagonista sajátságok együttesének a következtében e vegyületek kevesebb mellékhatást váltanak ki, például endokrinológiai szempontból hatásos adagjuk alkalmazása csupán gyenge hánytató hatással jár, vagy e mellékhatás egyáltalán nem jelentkezik. A fentiekben említett alkalmazások céljára a javasolt napi adag körülbelül 1-40 mg találmány szerinti vegyűlet az apomorfin-antagonista hatás kiváltásának céljára, és körülbelül 0,1-10 mg találmány szerinti vegyűlet a prolaktinelválasztást gátló hatás elérésére. E mennyiséget célszerűen napi 2-4 részre elosztva adagolási egység alakjában vagy késleltetett felszabadulást biztosító gyógyszerformában adagoljuk. A célszerű adagolási egyég ennek megfelelően körülbelül 0,25 mg-tól körülbelül 20 mg-ig terjedő mennyiségben, illetve körülbelül 0,025 mg-tól körülbelül 5 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet (a terápiás céltól függően) gyógyászati szempontból megfelelő hígító- vagy vivőanyaggal összekeverve. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sója alakjában adagolhatjuk. E sókat a szokásos módon állíthatjuk elő, és hatásuk nagyságrendben megegyezik a szabad bázis hatásával. A találmány azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállításéra is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból megfelelő hígítóvágy vivöanyaggal összekeverve tartalmaznak. E készítmények a szokásos módon állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek bármilyen szokott úton, elsősorban enterális úton, vagyis a gyomor-bélrendszer útján, különösen orálisan - például tabletták vagy kapszulák alakjában - vagy parenterálisan, például injekciós oldatok vagy szuszpenziók alakjában adagolhatok. A fentebb elmondottak alapján a találmány lehetőséget ad a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületek terápiás alkalmazására például: apomorfin-antagonistákként; vagy - különösen azok az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí, ill. Rí’ jelentése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti - dopamin-agonistákként a prolaktinelvélasztás gátlására; valamint alkalmazhatók a fentebb felsorolt különleges indikációs területeken. A találmány továbbá lehetőséget nyújt 1) neuroleptikus kezelésre; 2) a prolaktinelvélasztás gátlására; valamint 3) a Parkinson-betegségek kezelésére, például a fentiekben említett különleges kóros állapotok kezelésére egy ilyen kezelésre szoruló egyén esetében olyan módon, hogy a kezelésre szoruló egyénnek a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyűlet hatásos mennyiségét, illetve a 2) és 3) esetben egy olyan (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületnek, ahol Rí, ül. Rí' jelentése metilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti vagy e vegyületek valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sójának a hatásos mennyiségét adagol-SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 8«-(acil-amino)-ergolin-származékok előállításéra - ahol az (I) képletben Rí jelentése hidrogénatom; Rí jelentése hidrogén-, klór- vagy brémaiam vagy metilcsoport; Rs jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; és Rí jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, adamantil- vagy fenilesoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése hidrogénatom, akkor mind Rs, mind Rí jelentése a metilcsoportttól eltérő, azzal jellemezve, hpgy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rt, Rí és Rs jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - egy (III) általános képletű karbonsavval - amelyben Rí jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - vagy annak valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, és kivént esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol Rí jelentése klór- vagy brómatom, valamely (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rí jelentése hidrogénatom, míg Ri, R3 és Rí jelentése a fenti, klórozószerrel vagy brómozószerre] reagéltatunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1985. 12.12.) 2. Az 1. igénypont szerint eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol Rí és Rí jelentése ugyanaz, mint a2 (I) képletben; R3’ jelentése 2-5 szénatomos al~ kílesoport; és Rí’ jelentése 3-7 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Ila) általános képletű vegyületet - ahol Rí jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, és Rs’ jelentése 2-5 szénatom os alkilcsoport - egy (Illa) általános képletű karbonsavval amelyben Rí’ jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport - vagy annak valamilyen reakcióképes funkciós származékával reagáltatunk, és kívánt esetben olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése klór- vagy brómatom, Rí 5 1 ) 15 20 25 30 35 •10 •15 50 f>5 GC) nr. 6
