195810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8alfa-acil-amino-ergolin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195810 6 A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. Az a) eljárásban a célterméket 50% és 70% közötti kitermeléssel, a b) eljárásban klórozás esetén 50% és 60%, brómozás esetén 60% és 70% közötti kitermeléssel kapjuk. 1. példa 2,6-Dimetil-8oc-(pivaloil-ainino)-9,10-dide-hidroergolin előállítása 3,38 g 8cc-amino-2,6-dimetil-9,10-didehidroergolin, 3,7 ml trietil-amin és 60 ml diklór-metán szuszpenziójához jéghütés közben, 0- 5 °C hőmérsékleten 1,8 ml pivaloil-klorid 15 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet éjszakán ét szobahőmérsékleten keverjük és utána telített kálium-karbonát-oldattal kezeljük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszéritjuk, és bepóroljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az eluéláshoz diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket éterből átkristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 155 °C (150 °C- tól kezdve zsugorodik). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) lépés: 2-met.il-lizergsav-metil-észter előállítása 25 g 2-metil-lizergsav 500 ml metanollal készült szuszpenziójához 253 ml 3,5 n metanolos hidrogén-klorid oldatot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 órán át, utána 500 ml metanollal hígítjuk, és további 2 napon át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát és 5%-os kálium-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után az a) lépés cim szerinti termékét kristályos alakban kapjuk; a terméket éter és hexán 1:1 arányú elegyével eldörzsöljük, op.: 154 °C (150 °C-tól kezdve zsugorodik). b) lépés: 2-inetil-izolizergsav-hidrazid előállítása 22,5 g a) lépésben előállított észter és 20 ml n-propanol keverékéhez keverés közben 15,9 g hidrazin-hidrokloridot és 18,4 ml hidrazinhidrétot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alatt 5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük, a maradékhoz 500 ml vizet adunk, szűrjük, és vízzel mossuk. így az .A" frakcióhoz jutunk. Az anyalúgot etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves kivonatot bepároljuk. A 7,5 g súlyú maradékhoz 100 ml n-propanolt és 20 ml trietil-amint adunk, és az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük. Mintegy 15 óra eltelte után, amidőn a fl-vegyület 8oc-vegyületté alakult, vizet adunk hozzá, és az így kapott keveréket megszűrjük. A szűrökalácsot egyesitjük a fenti .A" frakcióval, és kétszer egymás után forró etanolból átkristályositjuk. Így a b) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, amely az N'MR színkép szerint tiszta oc-izomer, op.: 235-240 °C. c) lépés: 8űC-amino-2,6-dimetil~9,10-didehidroergolin előállítása 6,8 g b) lépésben készült termék 200 ml 0,2 n sósavoldattal készült elegyéhez keverés és jéghűtés közben 1,4 g nátrium-nitrít 5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük 10 perc alatt. A reakcióelegyet jéghütés közben 15 percig keverjük, majd nitrogénatmoszférában 15 perc alatt visszafolyató hűtő alatt forrásban tartott 100 ml 0,4 n sósavoldathoz csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a keverést 10 percig folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük, telített kélium-karbonát-oldattal meglúgositjuk, és hétszer extraháljuk diklór-metén és metanol 9:1 arányú elegyével. Ennek során egy fekete színű maradék a vizes fázisba kerül. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszéritjuk, bepároljuk, és a habszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként diklór-metán, metanol és NH3 80:20:0,7 arányú elegyét alkalmazzuk. így a c) lépés cím szerinti termékét barna, gyantaszerű termék alakjában kapjuk, amely az N'MR színkép szerint tiszta 8cc-származék. 2. példa 2-Bróm-6-metil-8oc-(pivaloil-amino)-9,10-didehidroergolín előállítása 1,6 g 6-metil-8oc-(pivaloin-amino)-9,10- -didehidroergolin 120 ml dioxénnal készült oldatéhoz 960 mg N-bróm-szukcinimidet adunk, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízmentes nétrium-szulféton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 80 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluéláshoz diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét használjuk. Az igy kapott terméket éterből átkrístályosítva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 169-171 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,5 g 8cc-amino-6-metil-9,10-didehidroergolin 200 ml diklór-metánnal készült, 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához előbb 6,44 ml trietil-10 15 20 25 30 35 40 4 5 60 55 60 66 1
