195809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tio-ergolin-származékok és hajtóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195809 4 A találmány tárgya eljárás új lio-ergolin-azármazékok és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az irodalom Bzámos, (IV) képletű ergolin-alapvázzal jellemezhető vegyületet ismertet, a fenti vegyületek meglepően változatos farraakológiai hatással rendelkeznek. Például a lizergsav amidjai közül az ergolamint migrén kezelésére használják, míg az ergokornin patkányok esetében tumorellenes és prolaktin inhibitor hatásúnak bizonyult. Mind a természetben előforduló, mind a szintetikus nem-peptid ergot-származékok is rendelkeznek ezekkel a változatos tulajdonságokkal, a fenti vegyületek állatokban fogamzásgátlásra használhatók, továbbá termékenységet és laktációt gátló hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénalomoB alkilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxi-(l-4 szónalomos)-alkilcsoport, és Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott eBetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomoa alkoxicsoporttal inonoszubsztituált fenilcBoport vagy fenil-(l-4 Bzénatomos; dkil-csoport, a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést jelent. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói is előállithatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és savaddíciós sóik központi idegrendszerre kifejtett hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók. A leírásban 1-4 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butil-csoportot értünk. Az alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport’. A fenti alkilcsoportok R2 esetében hidroxi-csoporttal lehetnek szubsztituálva. Az 1-4 szénatomos alkoxícsoport RO- általános képletű csoportot jeleni, ahol R egy fent megadott 1-4 Bzénatomos alkilcsoportot jelenthet. R1 előnyösen 1-4 BzénatomoB alkilcsoportot, különösen metilcsoportot, és RJ előnyösen hidrogénatomot jelent. R3 jelentése 1-4 szónatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituélt fenilcsoport vagy fenil(l-4 Bzónalomo8)-alkil-csoport, különösen előnyösen 1-4 Bzénatomos alkil-csoporl. Az adott eBetben Bzubsztiluélt fenilcsoport egy szubsztituenssel szubsztituélt fenilcsoportot jelent, a szubsztituens 1-4 szénatomos alkoxícsoport, kütönösen metoxivagy eloxi-csoport, vagy halogénatom, k ülönösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet. A fenil-alkil-ceoport előnyösen feni]-(CHa)uóltalános képletű csoportot jelent, ahol n értéke 1 vagy 2. Az (I) általános képlet három izomert jelöl. A 8,9-helyzetben telített (I) általános képletű vegyületek esetén a 8-as helyzetben lévő metilcsoport axiális vagy ekvatoriális irányú lehet, így összesen háromféle vegyületet jelöl az (I) általános képlet, amelyeket agroklavin-, piroklavin vagy festuklavin-származékoknak tekinthetünk. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek a 8,9-helyzetben kettőskötést tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyik előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek az (V) általános képletű agroklavin-szerkezettel jellemezhetők, a fenti képletben R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott. Előnyösen R1 1-4 Bzénatomos alkilcsoportot, különösen metilcBoportot, R2 hidrogénatomot és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mind szabad bázis, mind savaddíciós só formájában haBznoBÍthatók. A savaddiciós sók előnyösen gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus sók, melyeket megfelelő savakkal, így szervetlen savakkal - például sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval vagy foszforBavval -, vagy szerves savakkal - például szerves karbonsavakkal, így glikolsavval, maleinsavvai, hidroxi-maleinsavva], fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, szalicilsavval, o-acetoxi-benzoesavval, nikotinsavval vagy izonikotinsavval; vagy szerves szulfonsavakkal,így metánszulfonaavval, etánszulfonsawal, 2- -hidroxi-etán-szulfonsavval, p-toluolszulfonsavval vagy naftalin-2-szulfonsavval - képezhetünk. A gyógyászatilag elfogadható savaddicióe BÓk előállításán kívül a találmány tárgykörébe tartoznak az egyéb savaddíciós sók - például pikrinsavval vagy oxálsavval képzett sók - előállítására szolgáló eljárások is; a fenti savaddíciós sókat az (I) éltalánoB képletű vegyületek tisztításában kőztitermékként használhatjuk, vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók állíthatók elő belőlük, vagy a szabad bázisok azonosítására, jellemzésére vagy tisztitására használhatók. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket egyszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R* jelentése hidrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötést jelent -egy (VI) általános képletű szulfenil-halogeniddel - a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 G0 G5 3
