195809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tio-ergolin-származékok és hajtóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195809 6 Y jelentése halogónatom és R3 jelentése 1-4 Bzénatomos alkilcsoport, adott eBetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomoB alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcBoport vagy fenil-(l-4 BZÓnatomos)-alkil-csoport - reagéltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben, olyan (I) általános képlelü vegyületek előállításéra, amelyek képletében R2 jelentése hidroxi-(l-4 szénatomoB)-alkil-csoport, a megfelelő reagenssel reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű szulfenil-halogeniddel- amelynek képletében Y jelentése halogénalom, előnyösen klóratom - előnyösen valamely, a reakció szempontjából inert oldószerben - például diklór-metánban - reagáltatjuk, -70 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten. Ha kiindulási vegyületkénl R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet használunk, a Bzulfenil-halogeniddel végzett reakció termékeként lényegében olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom éb R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált fenil-csoport vagy fenil-alkil-csoport, mivel a 8zub8ztitúciós reakció elsősorban a 2-es helyzetben megy végbe. Az 1,2-es helyzetű szubsztitúció Bzintón végbemegy, különösen akkor, ha a reakciót bázikus körülmények között - például trietil-amin jelenlétében - játszatjuk le. Az R2 helyén hidroxi-(2-4 szénatomos)alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (III) általános képletű, 2-es helyzetben megfelelően szubsztituált vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése a fenti és Y jelentése halogénalom, előnyösen klóratom - reagéltatunk. Az R2 helyén hidroxi-metil-csoporlot tartalmazó vegyületek előállítására a (III) általános képletű vegyületet formaldehiddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen a reakció szempontjából inert oldószerben - például tetrahidrofuránban - játszatjuk le, a reakcióhőmérBeklet -10 °C és +10 °C közölt változhat, a reakciót előnyösen egy bázis - például nátrium-hidrid- jelenlétében játszatjuk le. A (II) általános képletű vegyületek vagy könnyen hozzáférhetők - például az agroklavin, piroklavin vagy festuklavin -, vagy ismert eljárásokkal előéllíthatók. Például az R1 helyén metilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket agroklavinból, piroklavinból vagy festuklavínból állíthatjuk elő, oly módon, hogy a 6-os helyzetben lévő roetilcooportot triklór-metil-formiátos kezeléssel, majd cink/etanolos redukcióval eltávolítjuk, és a kapott vegyületet alkilezzük. Hasonlóképpen, az 1-es helyzetben alkilcBoporttal helyettesített származékokat - vagyis az R2 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoporlot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket - úgy állíthatjuk elő, hogy az agroklavin-, piroklavin- vagy festuklavin-maradékot alkilezzük. Mint mér említettük, az (I) általános képletű vegyületek alacsony loxicitásuk mellett hasznos központi idegrendszeri hatással rendelkeznek. A fenti aktivitást széleskörű vizsgálatokkal bizonyítottuk, állatkísérletekben, jól ismert módszerekkel. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek a P. -Seeman és munkatársai által ismertetett (Nature 261, 717-719 /1976/) spiroperidol-kötő tesztben hatásosnak bizonyultak, és ICso értékük - a spiroperidol kötődésének 505i-os gátláséhoz szükséges vegyület-koncenlréció - kisebb, mint 5 pmól/l. A fenti vizsgálat azt jelzi, hogy az (I) általános képletű vegyületek a központi idegrendszerben befolyásolják a dopamin-receptorokat, és a fenti hatásukat valószínűsiti az, hogy képesek megváltoztatni a szérum prolaktin-szintjét és a dopamin-ciklust. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként enyhe szorongásos állapotok, bizonyos pszichózisok - például skizofrénia és akut mánia - és Parkinson-kór kezelésére használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek széles dózis-tartományban hatásosak, az alkalmazott dózis nagysága az adott vegyülettöl, a kezelendő betegségtől és a kezelendő emlős fajtájától és tömegétől függően változik. A szükséges dóziB rendszerint 0,05-10 mg/kg/ r.ap, felnőtt ember esetén például 0,2- 5 mg/kg lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket éB gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat gyógyszerkészítmények formájában orálisan vagy injektálással alkalmazhatjuk. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő, a készítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve. A találmány szerinti eljárás értelmében a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a hordozóanyagokkal összekeverjük vagy hígítjuk, vagy egy kapszula, lasak, papír vagy más egyéb tartó formájában lévő hordozóba zárjuk. A hígitóanyagként használt hordozóanyag szilárd, félig szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú anyag lehet, amely a hatóanyag száméra hordozóként, segédanyagként vagy közegként szolgál. Hordozóanyagként például laktózt, dextrózt, szacharózt, Bzorbitol, mannitol, keményítőket, mézgát, kalcium-foszfátot, alginátokat, tragantgyanlát, zselatint, Bzirupot, metil-cellulőzt, metil- és propil-hidroxi-benzoátot, talkumol, magnéziurn-8ztearétot vagy ásvanyola-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 C0 65 4
