195806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinil-benzizotiazol- és piperazinil-benzizoxazol származékok előállítására
1 95800 •1 A találmány tárgya eljárás piperazinil-benzizotiazol- vagy piperazinil-benzoizoxazol származékok és Bavaddíciós sóik előállítására. A 190.997 lajötromszámú magyar szabadalmi leírás olyan (I) általános képleté vegyületeket ismertet, ahol R jelentése (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képleté csoport, ahol n jelentése 3 vagy 4, Rí és Rj jelentése egymástól függetlenül rövidszénléncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Y jelentése oxigénatom vagy kénalom, és Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom. A találmány szerinti vegyületok új közbenső termékek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál. A jelen találmány szerinti intermedierek (III) általános képletű vagy (IV) képletű vegyületek. A (III) általános képletben Y jelentése oxigénatom vagy kénatom. A találmány szerinti píperazinil-benzizotiazol- és benzizoxazol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 3-klór-l,2-benzizotiazolt vagy 3-klór-1,2-benzizoxazolt vagy (Ha) képletű 3-klór-2,1-benzizotiazolt emelt hőmérsékleten fölöslegben vett piperazínnal reagállatunk. A kiindulási 3-klór-l,2-benzizotiazolt például úgy állítjuk elő, hogy l,2-benzizotiazol-3(2H)-ont 4 órán át 100-140 °C hőmérsékleten, foszforpentakloriddal reagáltalunk. Hasonló módon, az l,2-benzizoxazol-3-onl H. Boshagen (Bér. 100, 3326 (1967)) módszere szerint, foszforoxikloriddal és trietilaminnal kezelve alakítjuk át 3-klór-l,2-benzizoxazollá. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. I. Példa 3-(Piperazin-1-iIJ-1,2-be nzizoliazoí 37,8 g (0,235 mól) 3-klór-l,2-benzizotiazol és 304,2 g (3,53 mól) piperazin elegyél argon atmoszférában, 20 órán át 120 °C höméraókleten tartjuk egy zárt edényben. Utána az elegyel feloldjuk 2 1 vizben, és a vizes oldatot diklór-metánnal többször kirázzuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledeBztilláljuk. A maradékot feloldjuk dietíl-éterben, az oldatlan részeket kiszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus olaj formájában 24,4 g (hozam: 47 %) 3-(piperazin-l-il)-l,2-benzizotiazol szabad bázist kapunk. A szabad bázis egy mintáját úgy alakítjuk sósavas sóvá, hogy dietil-élerben elanolos sÓBav-oldattal kezeljük, majd a sót metanol és etanol elegyóből átkristályoaítjuk. Ily módon analítikailag tiszta 3-(piperazin-l-il)-1,2-benzizotiazol-hidrokloridot kapunk, op.: 280 “C (bomlik). Analízis a CnHiaNsS.HCl képlet alapján.' számított: C: 51,66; H: 5,52; N: 16,43 X; talált: C: 51,34; II: 5,46; N: 16,16 X. 2. Példa 3-(Piperazin-l-iI)-l,2-benzizöxBzol 19,6 g (0,128 mól) 3-klór-l,2-benzizoxazot és 110 g (1,28 mól) piperazin elegyel zárt edényben, 20 órán ét 120 °C hőmérsékleten ta-tjuk. Utána az elegyet vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot diklór-metánnal többször kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 21,2 g (hozam: 82 X) 3-(piperar,in-l-il)~l ,2-benzizoxazol szabad bázist kapunk. A szabad bázis egy mintáját sósavas sóvá alakítjuk, és a sót metanol és etanol elegyéböl átkristBlyosítjuk. Ily módon analítikailag tiszta 3-(piperazin-l-il)-l,2-benzizoxazol-hidrokloridot kapunk, op.: 326 “C (bomlik;. Analízis a CuHi3NjO.NCl képlet alapján: számított: C: 55,12; H: 5,89; N: 17,54 X; talált: C: 55,25; H: 5,82; N: 17,53 %. 3. Példa 8-{4-14-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazin-l~ill-butil)-8-aza8piro[ 4,5] dekán-7,9-dion (a találmány szerinti intermedierek felhas snálésa: referencia példa). A) módszer 24,3 g (0,11 mól) 3-(piperazin-l-il)-l,2- -benzizotiazol, 33,5 g (0,11 mól) 8-(4-bróm-butil)-8-azaspiro-(4,5] dekán-7,9-dion, 32,4 g (0,23 mól) vízmentes kálium-karbonét és 3,9 g (0,023 mól) kálium-jodid 1 1 acetonilr llel készült elegyét 20 órán ét keverés köztien forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilléljuk és a maradékot feloldjuk 350 ml kloroformban. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletröl az oldószer*. csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. A maradékot dietil-élerrel eldörzsöljük, bekötjük és n kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Ezt a szilárd terméket acetonitrilből, csontszén iel derítve átkristélyosítjuk. Ily módon első generációként 25,1 g (op.: 120-124 °C), második generációként 6,0 g (op.: 123--126 °C) cím szerinti vegyület szabad bázist kapunk, tehát az összhozam 31,1 g (64 X). B terméket acetonitrilből étkristályositva analitikaiéig tisztu 8-{4-[ l,2-benzizotiazol-3-il);i 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 05
