195806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinil-benzizotiazol- és piperazinil-benzizoxazol származékok előállítására
0 195806 6 piperazin-l-ill-butil)-8-aza-spiro[4,5] dokán-7,9-diont kapunk, op.: 124-126 °C. Analízia a CuHsjNíOjS képlet alapján: számított: C: 65,42; H: 7,32; N: 12,72 %; talált: C: 65,45; H: 7,31; N: 12,75 NMR-spektrum (CDClj): 1,60 (12Hm)r 2,57 (4H, b), 2,62 {611, m), 3,54 (4H, m), 3,79 <211, m), 7,34 (2H, m), 7,81 (2H, m). 31 g szabad bázis forró izopropanollal készült azuBzpenziójéhoz hozzáadunk 12,3 ml 5,7 normál etanoloB sósav-oldatot, az így kapott oldatot lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és csökkentett nyomáson, 80 °C hőmérsékleten megszáritjuk. Ily módon 29,6 g 8-(4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazin-l - -il)-butil)-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dién-hidrokloridot kapunk, op: 219-220 °C. Analízis a C2tHj2N«OjS.HCl képlet alapján: számítolt: C: 60,43; H: 6,98; N: 11,75 %; talált: C: 60,57; H: 6,98; N: 11,75 X. NMR-spektrum (DMSO-ds): 1,55 (12H, m), 2,64 (4H, s), 3,40 (10H, m), 4,05 (2H, d, 12 OHz), 7,00 (2H,m), 8,10 (2H, m), 12,15 (1H, széles s). A szabad bázis egy mintáját etanolos sósav-oldatot tartalmazó acetonitrilből kristályosítva 8-(4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-butil}-8-azas-piro[4,5]dekán-7,9- -dion-dihidroklorid-dihidrátot kapunk: op.: 118-120 °G. Analízis a C2«H32N<02S-2HC1.2H20 képlet alapján: számított: C: 52,45; H: 6,97; N: 10,20 %; talált: C: 52,68; H: 6,91; N: 10,29 X. NMR-spektrum (DMSO-dt): 1,55 (12H, m), 2,64 (4H, s), 3,14 (4H, m), 3,58 (6H, m), 4,06 (211, d, 12,OHz), 5,48 (4H, s), 7,50 (2H, m), 8,10 (2H, m), 11,60 (1H, széles s). B) módszer 5,0 g (0,0228 mól) 3-(piperazin-l-il)-l,2- -benzizotiazol, 9,8 g (0,0456 mól) 1,4-dibróm-butén és 7,9 g (0,057 mól) finoman elporított, vízmentes kálium-karbonát 100 ml etanollal készült elegyét 16 órán át keverés közben forraljuk. Lehűlés után az oldatlan részeket kiszűrjük, ób a szürletról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot 70 ml izopropanollal felforraljuk, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szürletet eredeti térfogatának körülbelül felére belöményítjük, majd lehűtjük. Ily módon 5,58 g (hozam: 69,1 X) 8-l,2-benzizotiazol-3- -il)-8-aza-5-szoma-Bpiro[4,5]dekán-bromidol kapunk, op.: 246,5-253 °C. Analízis a Ci5H2oBrNjS.l/4H20 képlet alapján: számított: C: 50,21; H: 5,76; N: 11,71; H2O: 1,26 X; talált: C: 50,04; H: 5,68; N: 11,60; H2O: 1,50 X. 2,52 g (0,0151 mól) 3,3-tetrametilén-glu-tárimid, 5,34 g (0,0151 mól) 8-(l,2-benzizoti-azol-3-il)-8-aza-5-azonia-spiro[4,5]dekón-bromid és 2,4 g (0,0173 mól) porított kálium-karbonát 125 ml toluollal készült elegyét 24 órán ót keverve forraljuk, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és a Bzűrlelról az oldószert ledesztilléljuk. A maradékot felvesszük forró toluolban, és forró heptánnal hígítjuk. A forró oldatot aktivszénnel kezeljük, a szenet kiszűrjük, majd lehűtjük/ Ily módon 4,46 g (hozam: 67,2 X] szilárd terméket kapunk, op.: 109,5-120 “C. E terméket metanolból átkristályosítva 8-(4-[4-(4,5-benzizotiazol-3-il)-piperazin-lil]-butil)-8-aza-spiro[4,5)-dekán-7,9-dion szabad bázist kapunk, op.: 127,5-130 °C. 4. Példa 5-(Piperazin-l-il)-2,l-benzizoliazol 4,79 g (0,028 mól), Albert ée munkatársai [J. Hét. Chem., 15, 529 (1978)] módszerével előállított 5-klór-2,l-benzizotiazol és 36,2 g (0,42 mól) piperazin elegyét zárt edényben 18 órán át 120 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet feloldjuk 400 ml vízben, a vizes oldatot kirázzuk először dietil-éterrel, majd diklór-metánnal. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilléljuk. Ily módon szabad bázis formájában 5,67 g (hozam: 90 %) 5-(piperazin-l-il)-2,l-benzizotiazolt kapunk. A szabad bázis egy mintáját etanolos oldatban etanolos sósav-oldattal sósavas sóvá alakítjuk, ily módon analitikailag tiszta 5-(piper azin-I-il)-2,l-benzizotíazol-dihidrokloridot kapunk, op.: 274-276 6C (bomlik). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. EljáráB a (III) általános képletű és a (IV) képletű, ahol a képletben Y jelentése oxigénatom vagy kénaatom, piperazin-származékok és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vagy egy (Ila) képletű vegyületet, ahol Y a fenti, piperazin felesleggel reagáltatunk emelt hőmérsékleten, majd kívánt esetben egy keletkezett szabad bázist savaddiciós sójává alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3- -(piper azin-l-il)-l,2-benzizotiazol előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-klór-l,2-benzizotiazolból indulunk ki. r. 10 15 2C. 25 3C 35 4C 45 5C 55 GC 65 4
