195805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-piridazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195805 4 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlelű benzimidazolil-piridazinon-származékok előállítására, a képletben Rl jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, di (1—4 szénatomoB alkil)-amino-, és/vagy cianocsoporttal helyettesített sztiril-, furil-, tienil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil- vagy indolilcsoport, R*, RJ és R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 Bzénatomos alkilcsoport, R* jelentése hidrogénatom, R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy együttesen C-C-kötést jelentenek, valamint a találmány tárgyát alkotják a (I) általános képletű vegyülelek savaddíciós sóinak előállítási eljárása is. A 2 837 161 számú NSZK-beli közzétételi iratból hasonló vegyületek ismertek. A találmány feladata értékes tulajdonságú új vegyületek előállítása, különösen olyan vegyületek, amelyek gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatók. Felismertük, hogy a (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói jó kompatibilis esetén értékes gyógyászati tulajdonságúak. Különösen a sziveröre pozitív inotróp hatásúak; továbbá ezek a vegyületek értágítóak, és így a véráramlást segítik. Az értógító hatást és a szívre kifejtett hatást például narkotizált vagy éber kutyákon, macskákon, majmokon vagy malacokon vizsgálhatjuk. A pozitív inotróp hatást patkányok, tengerimalacok, macskák vagy kutyák izolált szivpreparálurnain (így például pitvaron, szemölcaizomzaton, perfundált szíven) ellenőrizhetjük. A vizsgálat a következő irodalmakban közölt módszerrel végezzük: Arzneimittelforschung 31. kötet (I) Nr. la (1981), 141-170. oldal; Schliep és munkatársai, IX. Nemzetközi konferencia, London, Abstracts of papers 9P). Ezen kívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknél antitrombózisos, trombocita aggregációt gátló és eritrocita formát befolyásoló hatást tapasztaltunk. Az aggregáció gátlás tekintetében a trombocita funkcióra kifejtett hatást patkányoknál ex vivo módon Born vizsgálattal bizonyíthatjuk (Nature 194, 927-929, 1962). Az antitrombózis hatás abban nyilvánul meg, hogy a Stella módszer szerint (Thrombos. Rés. 7, 709-716, 1975) a vérzóaí idő meghosszabbodik; patkányoknál a Meng módszer szerinti hideghatásra létrejött Jugulár-vénák trombózisakor csökken a trombus mennyisége, (Ther. Bér. 47, 69-79, 1975); valamint patkányoknál a Kovács módszer szerinti (Microvasc. Rés. 6', 194-5 01, 1973) Mesenterial-vénás trombózishoz több lézerimpulzus szükséges. Az eritrocita forma megváltozásra kifejtett kedvező hatás a Schmid-Schónbein módszerre], a nukleopórusos szűréssel bizonyítható (Pflüger’8 Archiv 338, 93-114, 1973). A KauFa módszerrel (Progr. Chem. Fibrinol., J, 131-149, 1975; J.F. Davidson, Raven Press, N.Y.) a fibrinolizis/euglobulinlizis időre ugyancsak kedvező hatás állapítható meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyűleteket így a humán és állatgyógyászatban gyógyszerhatóanyagként felhasználhatjuk. Ezeket a vegyűleteket egyéb gyógyszei hatóanyagok előállításához közbenső termékként alkalmazhatjuk. A (1) általános képletben az alkilcsoport előnyösen egyenes szénláncú, és előnyösen 1-3 szénatomos, amelyek közül a metilcsoportot, az etilcsoportot vagy a propilcsoportot, továbbá az izopropilcsoportot, butilcsoportot, izobulilcsoportot, szekunder butil vagy tercbutil-csoportot említjük meg. A (I) általános képletű vegyűleteket isméit módszerekkel állítjuk elő (Houben-Weyl, Szerves kémiai módszerek, Georg-Thieme- Veilag, Stuttgart) különösen azonban a 2 837 161 számú NSZK-beli közzétételi irat szerint. Az előállítás az említett irodalmi helyeken em ített reakciókörülmények között történik. Az előállítás történhet ismert, közelebbről nem említett eljárással is. A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ módon is képződhetnek, ekkor a kiindulási anyagokat a reakcióelegybó! nem izoláljuk, hanem közvetlenül (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót lépcsőzetesen is lefolytathatjuk, ekkor egyéb közbenső termékeket is izolálunk. A (I) általános képletű vegyűleteket állítjuk elő, ha a (II) általános képletű diaminokat R^COOH általános képletű savakkal, vngy ezek reakcióképeB származékaival reagaltatjuk. Ezeknek a savaknak reakcióképes származékaiként különösen megfelelőek a nitrilék, a sav-halogenidek, az észterek, az amidok, az imidsav-észterek, az imidsav-tio-észterek, az imidaav-halogenidek, az amidének, a tiokarbonsav-észterek, a ditio-karbDnsav-észterek vagy ortoészterek. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek és R1-COOH képletű savak részben ismertek. Amennyiben ezek nem ismerlek, akkor ismeri eljárásokkal például a 2 837 161 számú NSZK-beli közzétételi irat szerinti móron előállíthatok. A R‘-COOH képletű karbonsavak például a R*-CHO képletű megfelelő aldehidek oxidációjával állíthatók elő. Az átalakítást úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű diamint az R'-COOH képletű savval, illetve ennek reakcióképeB származékéval egy közömbös oldószer jelenlétében vagy távollétében, körülbelül -20- -250 “C hőmérsékleten, előnyösen 60-150 “C hőmérsékleten reBgáltatjuk. Oldószerként í" 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
