195805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-piridazin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195805 6 megfelelők például a szénhidrogének, így 'a benzol, toluol, xilol; halogénezett szénhidrogének, így a diklór-melán, triklór-etilén vagy klór-benzol; tercier bázisok, így a trietil-amin, piridin vagy pikolin; alkoholok, így metanol, etanol vagy izopropanol; glikol és glikol-éter, így etilén-glikol, dietilén-glikol, 2-metoxi-etanol; ketonok, így aceton; éter, így tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; amidok, így dimetil-formamid (DMF); Bzulfoxidok, így dimetil-Bzulfoxid. Ezeknek az oldószereknek elegyeit íb alkalmazhatjuk. Bizonyos esetekben ajánlatos savaknak, igy például p-toluol-szulfonßavnak katalitikus mennyiségének az adagolása, vagy adagolhatunk dehidratáló- Bzert, így karbonil-diimidazolt, foszfor-oxi-kloridot, polifoBzforBavat vagy tionil-kloridot, amikoris a dehidratálószert oldószerként is használhatjuk. Ha Rl-C00H kópletű szabad savat alkalmazunk, akkor a reakciót célszerűen egy megadott dehidratálószer jelenlétében és adott esetben tercier bázis, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében, előnyösen -20- -150 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Különösen kedvező módszer, ha diamint savval letrahidrofuránban karbonil-diimidazol jelenlétében szobahőmérsékleten alakítjuk ál. Az átalakítást lépcsőzetesen is lefolytathatjuk. így például a (II) általános képleté vegyületet egy f^-COCl képletű savkloriddal részben 6-(3-R>CO-NH-4-R7NH-fenil)-piridir azin-3-onna vagy ö-O-amino-d-R^O-NR^iesnil)-piridazin-3-onná (vagy ezek elegyévé) acilezzük, majd például ecetsavas főzéssel (I) általános kópletű vegyületté dehidratáljuk. A Bav helyett megfelelő R'-CHO kópletű aldehidet is használhatunk, ha egyidejűleg oxidálószer jelenlétében dolgozunk. Előnyösen oxidálÓBzerként a ként szénhidrogénben, igy benzolban, toluolban, xilolban vagy nátrium-diszulfidban dimetil-acetamid oldószer jelenlétében körülbelül 80-200 “C hőmérsékleten alkalmazzuk. Az aldehidek rendszerint ismert vegyületek, ób például az Rl-H vegyületek formilezésével, a Vilsmeier-Hsack módszerrel előállíthatók. ' A (I) általános képletű vegyületeket. a (III) általános kópletű vegyületek ciklizálásával is előállíthatjuk. A (III) általános képletben X és Y közül az egyik halogónatom, a máBÍk R1-CZ1Zí-csoport, ahol a Z1 és Zs szubsztituensek együttesen előnyösen oxigénatomot jelentenek. A ciklizálásl célszerűen oldószerben, így etanolban, izopropanolban, ecetsavban, klór-benzolban, etilén-glikolban, DMF-ben, tetralinben vagy a (II) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazott acilezöszer, igy például R‘CN, (RlCO)aO, R’COOH, R‘CS0I1 vagy R'CSSH vagy ezek észtereinek, amidjainak vagy halogenidjeinek feleslegében, magas hőmérsékleten, például 0-250 °C-on, adott esetben kondenzálószer, így például fo8zfor-oxi-klorid, tionil-klorid, szulfuril-klorid, kénsav, sósav, foszforsav, ecetsav, ecetsuv-anhidrid vagy adott esetben bázis jelenlétében, így például kálium-etilát vagy káli— um-terc-butilát jelenlétében folytatjuk le. A cíklizálást azonban oldószer nélkül és/vagy k jndenzálószer nélkül is elvégezhetjük. Különösen előnyős, ha a átalakítást úgy végezzük el, hogy egy megfelelő 6-(acil-amino-nitro-fenil)-piridazin-3-ont redukáljuk, például hidrogénnel hidrogénező katalizátor jelenlétében, így Raney-nikkel, platina vagy palládium/szén jelenlétében redukáljuk, fémmel, igy vassal, cinkkel vagy ónnal redukáljuk, vagy fémsóval, így vas-(II)-szulfáttal, ón-(II)-kloriddal vagy króm-(II)-kloriddal redukáljuk, és egy (III) általános képletű megfelelő vegyületté alakítjuk, amelyet adott esetben ugyanabban a reakcióelegyben szükség esetén sav jelenlétében, igy például sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav vagy I ’COOH képletű karbonsav jelenlétében vagy egy kondenzálószer jelenlétében, igy például foszforoxi-klorid jelenlétében vagy bázis jelenlétében, igy például kálium-etilét jelenlétében adott esetben oldószerben, így etanolban, izopropanolban, etilén-glikolban, DMF- ben, dimelil-szulfoxidban vagy klór-benzolban 0-250 °C hőmérsékleten ciklizálunk. (I) általános képletű vegyületeket ,előc tilthatjuk, ha egy (IV) általános képletű ketosavat vagy ennek reakcióképeB származékát egy R5-NH-NHj hidrazinnal vagy ennek reakcióképes származékával reagállaljuk. A (IV) általános kópletű karbonsavakat ismert módon, így például a 2 837 161 számú NSZK-beli közzétételi iratból ismert módon állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű karbonsavak -eakcióképes származékaiként különösen megfelelőek az észterek, igy például az alkilíszterek, amelyekben az alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos, ezek közül megnevezzük a metil- és etil-észtert, továbbá megfelelőek a nitrilek, a savhalogenídek, így a savkloridok vagy savbromidok és az amidok. A (IV) általános képletű karbonsavak további reakcióképes származékai a reakcióban in situ módon képződnek anélkül, hogy ezeket izolálni kellene. Ilyen származékok például a Ben-C(=NNHR5)-CR3R6-CR4R7-COOH képletű hidrazinok és a Ben-CO-CR3Rs-CR<R7-CO-N-HNHR5 képletű hidrazinok (a képletben a Ben jelentése l-RJ-2-R*-5-benzimidazolilcsoport). Az R5-NH-NHj képletű hidrazinok reakcióképes származékaiként megfelelőek például a megfelelő hidrazinhidrátok, acethidrazidok, szemikarbazidok vagy karbazinsavészterek. A (IV) általános képletű karbonsavak illetve ezek reakcióképes származékainak átalakításához előnyösen az egyébként oldószerként is szolgáló hidrazin illetve reakcióképeB hidrazin származékból 1-5 ekvivalenst alkalmazunk. Célszerűbb azonban, ha pótlólag még közömbös oldószert használunk. Közömbös ol-5 10 r 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
