195804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 195804 20 8. példa (1) 4,0 g 4-(4-fluor-benzoil)-piperidin hidroklorid és 4,98 g trielilamin 110 ml diklórmetánban készült kevert oldatához szobahőmérsékleten lassan 3,08 g 4-nitro-benzoil-kloridot adunk, majd az elegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, telitett sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszéritjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton-metanol oldószerelegyböl átkristályositjuk és 5,0 g színtelen kristályos 4-(4-fluor-benzoil)-l-f 4- -nitro-benzoil)-piperidint kapunk. O.p.: 168,5-170 °C. IR (Nujol): 1680, 1625, 1515, 1360, 1340 cm'1. NMR (DMSO-ds, á): 1,2-2,1 (4H, m), 2,85-4,15 (4H, m), 4,15-4,8 (1H, m), 7,2-8,4 (8H, m). (2) 4,75 g vaspor, 0,57 g ammónium-klorid, 28,5 ml víz, 38 ml etanol és 76 ml metilcelloszolv kevert elegyéhez visszafolyatás melletti forrás közben, lassan 4,75 g 4— (4— fluor-benzoil)-l-(4-4-nitro-benzoil)-piperidint adunk. A kapott elegyet 30 percig visszafolyatás mellett, keverés közben forraljuk, majd leszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot telitett nétrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk és kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszéritjuk és vákuumban bepéroljuk. A kapott maradékot etanolból átkristályositjuk és 3,6 g halványsárga kristályos 1-(4— -amino-benzoil)-4-(4-fluor-benzoil)-piperidint kapunk. O.p.: 182-184 °C. IR (Nujol): 3460, 3440, 3320, 3210, 1675, 1635 cm'1. NMR (DMSO-ds, á): 1,3-2,1 (4H, m), 2,8-3,2 (2H, m), 3,4-3,95 (1H, m), 3,95-4,4 (2H, m), 5,43 (2H, s), 6,55 (2H, d, J = 8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8 Hz), 7,32 (2H, t, J = 9 Hz), 8,07 (2H, m). (3) 1,0 g l-(4-amino-benzoil)-4-(4-fluor-benzoil)-piperidín 80 ml metanolban készült oldatához 0,058 g nátrium-bórhidridet adunk és az elegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 0,050 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és ismét 1,5 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesitjük, telitett sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszéritjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A porszerű maradékot diizopropil-éterrel mossuk, és 1,00 g halvány sárga por l-(4-amino-benzoil)-4-(/4-fluor-feníl/-hidroxi-metíl)-píperídint kapunk. O.p.: 82 °C IR (Nujol): 3350 (széles), 3240, 1605 cm'1. NMR (CDOb, é); 1,1-4,5 (13H, m), 6,57 (2H, d, J = 9 Hz), 6,8-7,4 (8H, m). (4) 0,32 g 4-klór-7-(trífluor-metil)-kinolin és 0,45 g l-(4-amino-benzoil)-4-(/4-fluor-fenil/-hidroxi-metil)-piperidin 10 ml száraz etanolban készült elegyét 4 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát-lzopropanol oldószerelegyböl átkristályosítjuk és 0,65 g halványsárga pór 4-(/4-fluor-fenil/-hidroxi-metil)-l-{4-[(7-/trifluor-metil/-4-kinolil)-amino]-benzoil)-piperidin-hidrokloridot kapunk. O.p.: 218-223 °C IR (Nujol): 3350, 3340, 2800-2400, 1620, 1600, 1580 cm'1. NMR (DMSO-de, S): 1,0-4,5 {UH, m), 7,0-9,3 (13H, m), 11,5 (1H, széles). 9. példa (1) Az alábbi vegyületet állítjuk elő az 1. példa (3) lépése szerint: fenil-4-(4-fluor-fenil/-szulfonil)-l-piperidin-karboxilát O.p.: 144-146 °C (diizopropil-éter - etilaoetát oldószerelegyböl átkristélyositva). IR (nujol): 1710, 1320, 1140 cm'1. NMR (CDClä, é): 1,45-2,2 (4H, m), 2,7-3,3 (3H, m), 4,3-4,55 (2H, m), 7,0-7,5 (7H, m), 7,8-8,05 (2H, m). Ms (m/e): 363 (M*), 270 (bázis), 159, 143, 95, 77. (2) Az alábbi vegyületet állítjuk elő az 1. példa (4) lépése szerint: 4-(/4-fluor—fenil/-szulfonil)-piperidin-hidrok lórid 0. p.: 242-247 °C (etanol-metanol oldó-szerelegyből átkristályositva). IR (nujol): 2700, 2640, 2490, 1310, 1150 cm'1. NMR (DMSO-ds, &): 1,6-2,15 (4H, m), 2,7-3,9 (5H, m), 7,35-8,1 (4H, m), 9,35 (2H, széles). MS (m/e): 244 (M* + 1), 243 (M*), 95, 84, 55 (bázis). (3) az alábbi vegyületet állítjuk elő az 1. példa (5) lépése szerint: 4-(/4-fluor-fenil/-szulfonil)-l-[4-(/7-trifluor-metil/—l-kinolil)-amino/-benzoil]-piperidin-hidroklorid O.p.: 199-204 °C (etanolból átkristélyositva). IR (Nujol): 2650 (széles), 1635, 1610, 1585, 1320, 1140 cm'1. rx 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
