195804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

21

195804

22

NMR (DMSO-de, 4): 1,2-2,2 (4H, m), 2,65-4,5

(5H, m), 7,0-9,35 (13H, m), 11,5 (1H, széles).

10. példa

(1) 3,04 g etil-4-klór-7-(trifluor-metil)~ -3-kinolin-karboxilét és 1,37 g 4-amino-benzoesav 53 ml tetrahidrofurénban készült elegyét keverés közben 10 óráig visszafolyatés mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten hűtjük. A kivált csapadékot leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, és sárga por alakú 4- -[(3-/etoxi-karbonil/-7-/trifluor-metil/-4-kinolil)-amino]-benzoesav-hidrokloridot kapunk (2,69 g).

O.p.: 256-257 °C (bomlik).

IR (Nujol): 3300-3000, 1735, 1710, 1635 cm’1. NMR (CF3COOH, 4): 1,66 (3H, t, J = 7 Hz),

4,68 (2H, q, J = 7 Hz), 7,45-8,5 (7H, m), 9,4

<1H, m), 12,73 (1H,

széles s).

(2) 2,51 g 4-[(3-etoxi-karbonil/-7-/trífluor-metil/-4-kinolil)-amino]-benzoesav-hid~ roklorid 25 ml tionilkloridban készült szuszpenzióját 4 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Sárga por alakú 4—[(3— /etoxi-karbonil/-7-/trifluor-metil/-4-kinolil)aminoj-benzoil-klorid-hidrokloridot (2,62 g) kapunk.

O.p.: 202,5-223 °C.

IR (Nujol): 2560 (széles), 1780, 1715,

1620 cm'1.

NMR (DMSO-de, 4): 1,10 (3H, t, J = 7 Hz),

3,78 (2H, q, J = 7 Hz), 7,3-93 (8H, m), 11,8

(2H, széles s).

(3) 0,31 g 4-{/4-fluor-fenil/-szulfonil)-piperidin-hidroklorid és 0,77 ml trietilamin 8 ml diklórmeténban készült kevert elegyéhez szobahőmérsékleten lassan 0,51 g 4-[(3- -/etoxi-karbonil/-7-/trifluor-metil/-4-kinolil)-aminoj-benzoil-klorid-hidrokloridot adagolunk és a kapott elegyet 2,5 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroform és viz között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot feleslegben alkalmazott etanolos sósavval reagáltatjuk és a sósavas sót állítjuk elő. Ezt etanollal mossuk, és 0,67 g sárga por l-{4-[(3-/etoxi-karbonil/-7-/trifluor-metil/-4-kinolil)-amino]-benzoil)-4-(/4-fluor-fenil/-szulfonil)-piperidin-hidrokloridot kapunk.

O.p.: 231-233 °C (bomlik).

IR (Nujol): 3120, 2580 (széles), 1730, 1645,

1625, 1300, 1140 cnr1.

NMR (CF3COOH, 4): 1,57 (3H, t, J = 7 Hz),

1,8-2,5 (4H, m), 3,0-5,25 (5H, m), 4,68 (2H, q

J = 7 Hz), 7,3-8,3 (10H, m), 8,40 (1H, széles s),

9,45 (1H, széles s),

12,65 (1H, széles s).

11. példa

' s ---- ?*.■*

(1) 32 g fenil-4-(/2-fluor-fenil/-tio)-l-piperidin-karboxilát 317 ml etanol és 197 ml 45%-os káliumhidroxid oldat elegyében készült emulzióját keverés közben, 5 óráig, viszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a kapott vizes elegyet kétszer kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és a magnéziumszulfát leszűrése után etanolos sósavval reagáltatjuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etilacetáttal mossuk. 19,1 g 4-{/2-fluor-fenil-tio)piperidin-hidi-okloridot kapunk.

O.p.: 147-148,5 °C (etilacetát-izopropanol

oldószerelegyból étkristályosítva).

IR (Nujol): 2800-2300 cm-1.

NMR (DMSO-de, 4): 1,25-2,4 (4H, m), 2,85-3,85 (5H, m), 7,0-7,8

(4H, m), 9,35 (2H,

széles s).

(2) 17,0 g 4-(/2-fluor-fenil/-tio)-piperidin-hidroklorid és 47,7 ml trietilamin 350 ml száraz diklórmeténban készült kevert elegyéhez szobahőmérsékleten, lassan 26,6 g 4[(7- -/trifluor-metil/-4-kinolil)-amino]-benzoil-klorid hidrokloridot adunk. Az elegyet 3 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és diizopropiléterrel mossuk, majd megszárítjuk. 35,5 g porszerű terméket kapunk, amelyet az alábbi oldószerekből átkristályosítottunk, és 4-(/2-fluor-fenil/- tio)-1—(4— [ (7-/trif luor- metil/-4-kinolil )-amino]-benzoil}-piperidint kapunk.

1. A célvegyűlet etilacetétból átkristályosltva

IR (Nujol): 3200 (gyenge), 3160 (gyenge),

3070 (gyenge), 1645 (váll), 1630, 1580, 1570 (váll),

1530 cm-1.

NMR (DMSO-de, 4): 1,0-2,25 (4H, m), 2,7-4,3

(5H, m), 7,0-8,8 (12H,

m), 9,27 (1H, széles s). Röntgendiffrakciós analízis: (Anód, Cu; Szóró, Ni; Feszültség 30 KV; Áramerősség 10 mA; Időállandó, 0,5 mp; Scanning sebesség 2°/perc; Papírsebesség, 2 cm/perc; Elhajlási rés 1°; Vételi rés, 0,15 m m; Szórási rés, 1°);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12