195800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-benzo [4,5]-ciklopenta [1,2-b] tiofén származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 195800 4 A találmány tárgya eljárás új, farmakológiái sajátságokkal rendelkező 4H-benzo-[4,5]ciklohepta[l,2-b]-tiof ón-szár mazókok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E vegyületek gyulladáscsökkentő, láz- és fájdalomcsillapító hatásúak. A 0 035 903 és a 0 115 690 számú európai közrebocsátási iratok, továbbá a 4 376 124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás bizonyos cc-[5H-dibenzo -(a,d)ciklohepten-5-ilidón]-karbonBavakra vonatkoznak, és kőzlik, hogy ezek az anyagok gyulladáscsökkentő, valamint az immunrendszert szabályzó hatásokat mutatnak. Az Acta Cryst. 37, 279 (1981) közleményben és a 497 898 számú spanyol szabadalmi leírásban ismertetik a [9,10-dihidro-4H-benzociklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén)-ecetsavat, és közük, hogy ez a vegyület a központi idegrendszerre ható tetraciklusos vegyületek szintézise során közbenső termékként alkalmazható. Közelebbről a találmány tárgya eljárás a 10-es helyzetben 1-4 szónatomos alkoxi-csoportot tartalmazó oe-[4H-benzo(4,5)ciklohepta -(l,2-b)tiofen-4-ilidén]-karbonBavak (a továbbiakban: „találmány szerinti vegyületek") előállítására. E vegyületek újak, és olyan gyűrűrendszert tartalmaznak, amely szerkezeti szempontból távol áll a fentebb idézett irodalomban leírt vegyületektől. Úgy találtuk, hogy e vegyületek különösen előnyös gyulladáscsökkentő, láz- és fájdalomcsillapító hatást mutatnak. Ezt az alábbiakban részletesen leírjuk. Úgy találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek - más, ismert gyulladáscsökkentő hatóanyagokkal összehasonlítva - ritkábban idéznek elő nem-kívánatos mellékhatást, és különösen fekólyképző (ulcerogón) mellékhatásuk csekélyebb. Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek 4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)liofén gyűrűrendszere - az alábbiakban meghatározott, 4-es és 10-es helyzetben kapcsolódó Bzubsztituenseken kívül - további szubsztituenseket is viselhet; ilyen további szubsztituensek elsősorban a benzol- eß/vagy tioféngyűrűhöz kapcsolódhatnak. így - a 4-es és 10-es helyzetben kapcsolódó szubsztituenseken kívül - a 4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2- b)tiofón gyűrűrendszer például lehet szubsztituálatlan vagy szubBztituált, a benzolgyűrüben halogénatommal - így klóratommal - vagy hidroxilcsoporttal monoszubsztituált. Közelebbről a találmány különösen az olyan (I) általános kópletű vegyületeknek az előállítására vonatkozik, amelyekben Rí jelentése 1-4 szónatomos alkilcsoport, és az A gyűrű adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubBztituált. Az Rí szubsztituens helyén álló alkilcsoport egyenes vagy elágazó Bzénláncú lehet, előnyösen metilcsoport. Az A gyűrű előnyösen nem szubsztituált, vagy szubsztituensként egy hidroxil- vagy egy halogénatomot (például egy klóratomot) visel. A legelőnyösebb esetben az A gyűrűhöz nem kapcsolódik szubsztituens. A találmány szerinti vegyületek mind cisz-, mind transz-izomerek, azaz Z és E izomerek lehetnek. A találmány mind a cisz-, mind a transz-izomerekre, mind ezek keverékeire vonatkozik. A leírásban és az igénypontban a cisz (Z) és a transz (E) megjelölést az általánosan elfogadott (konvencionális) CIP nomenklatúra meghatározása szerint használjuk [Angew. Chem. 94, 614 (1982), valamint a fentebb idézett helyek]. így a találmány szerinti cisz-izomerek szerkezetét az (I") általános képlet, a találmány szerinti transz-izomerek szerkezetét az (I’”) általános képlet ábrázolja. Általában a cisz- (azaz Z) izomerek az előnyösek. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek előnyös esetben túlnyomórészt a cisz-alakot tartalmazzák, legelőnyösebben tiszta vagy lényegében tiszta cisz-izomerek. A találmány szerinti vegyületek cisz- és transz-izomerjeit ismert eljárással kaphatjuk, például úgy, hogy a cisz-transz-izomer-elegyekből a tiszta izomereket elkülönítjük. Erre vonatkozó módszert adunk meg a 2. példában. A találmány szerinti vegyületeket Z/E izomerelegyként vagy tiszta, illetve lényegileg tiszta Z-izomer alakjában úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése Ci-« alkilcsoport, míg Rí és A jelentése a fenti -, amely Z/E izomerelegy tiszta, illetve lényegileg tiszta Z-izomer alakjában van jelen, hidrolizálunk, és adott esetben tiszta vagy lényegileg tiszta Z-izomer alakú (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából - ahol Rí és A jelentése a tárgyi körben megadott meghatározás szerinti - a Z-izomert elkülönítjük a Z/E izomerelegytöl, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. Az eljárást a szokásos módon kivitelezhetjük, például bármilyen eljárással, amellyel az észterek hidrolizálhatók, így lúgos hidrolízissel, például alkólifém-hidroxid jelenlétében 20 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, valamilyen közömbös oldó- vagy higítÓBzerben, például etanolban. Az eljárás kiinduló anyagaiként alkalmazott (II) általános képletű alkil-észterek például úgy állíthatók elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben Rí jelentése az (I) általános képletnél megadottal megegyező - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és R« jelentése alkilcsoport - valamilyen bázis - így száraz nátrium-hidrid - jelenlétében reagéltatunk. Ennek során közbenső termékként a (IV) képletű vegyületnek megfelelő ilid — -származék képződik. E reakciót célszerűen valamilyen közömbös oldó- vagy hígítószer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 G5 3
