195800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-benzo [4,5]-ciklopenta [1,2-b] tiofén származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195800 6 ben - például dimetil-szulfoxidban - közömbös gázatmoszférában, például 50 °C és 120 6C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. Könnyen belátható, hogy a kiindulóanyagkónt alkalmazott (alkoxi-karbonilmetilón)-foszfonát-származék (alkoxi-karbonil)-rósze adja a (II) általános képletű vegyidet észter-egységét. Ennek megfelelően kiindulóanyagokkónt olyan (alkoxi-karbonil-metilón)-fo8zfonát-Bzár mázé kokat alkalmazunk, ahol az (alkoxi-karbonil)-rész a (II) általános képletű termék észtercsoportjénak megfelelő. Az e célra alkalmas kiinduló anyagok - például a (III) általános képletű vegyietek - ismertek [lásd például: Helv. Chim. Acta 59, 66 (1976); valamint a 2 625 642 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratot], vagy ismert vegyűletek előállításához hasonló módszerrel elkészíthetők. A (IV) általános képletű vegyűletek előállítási módját a Zh. Obsh. Kim. [37, 1330- -1332 (1967)] ismerteti. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa [10-Metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2--b)tiofen-4-ilidén]-ecetsav előállítása 200 g [10-metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén]-ecetsav etil-észter 0,6 liter etanollal készült oldatához 60 g (1,5 mól) nátrium-hidroxid 300 ml vízzel készült oldatát adjuk, és utána az elegyet 18 órán át 90 °C hőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután a reakcióelegyet forgóbepárló készülékben a harmadrészére bepároljuk, a maradékot körülbelül 5 liter víz és 1 kg jég elegyével összekeverjük, s utána 2 ízben, egyenként 2 liter dietil-éterrel extraháljuk. A Bzerves kivonatot 1 liter 1 n nátronlúgoldattal ismételten extraháljuk, az egyesített vizes fázisokat 2 liter etil-acetáttal keverjük, és a keverék pH-értékét híg sósavval, keveréB közben körülbelül 1-re állítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, és 4 ízben, egyenként 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, két ízben telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Így a cím Bzerinti vegyületet a Z ÓB E izomerek keverékeként kapjuk. Kitermelés: 94%; op.: 163-167°C. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: [10-Metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2--b)tiofen-4-ilidén]-ecetsav etil-észter előállítása a) 21,6 g frissen szárított nátrium-hidridet 0,9 liter dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, és körülbelül 1 óra alatt, enyhe hűtés közben, 25-30 °C hőmérsékleten 200 g !etoxi-karbonil-metilén)-dietil-foszfonátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percen ét szobahőmérsékleten keverjük, s utána egyszerre hozzáadjuk 121 g 10-metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-on 0,9 liter meleg dimetil-formamiddal készült oldatát. Az :’gy kapott reakcióelegyet mintegy 17 órán át körülbelül 95 °C hőmérsékleten argonatmoszférában keverjük, majd 2 liter etil-acetáttal felűlrétegezett 7 liter víz, 3 kg jég és 50 ml tömény sósav keverékébe öntjük keverés közben. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizeB fázist 3 ízben egyenként 2 liter, utána 3 ízben egyenként 1 liter etil-acetáttal extrahéljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és előbb 3 ízben egyenként 2 liter vízzel, majd 3 ízben 2 liter telített konyhasóoldattal mossuk, utána vízmentes magnézium-szulfáton megszéritjuk, leszívatással szűrjük, és forgóbepárló készüléken bepároljuk. így a cím szerinti terméket a Z és E izomerek keverékeként kapjuk, op.: 91-93 °C. 2. példa [10-Metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2--b)tiofen-4-ilidén]-ecetsav cisz- és transz-izomerjének előállítása a1) Az 1. példában kapott izomer keveréket 1 liter forró 95%-os etanolban oldjuk, ez oldatot az alábbi as) példában kapott tiszta Z izomer kristályaival beoltjuk, s utána az oldatot lassan, keverés közben lehűlni hagyjuk. Az elegyet 20 órán át állni hagyjuk, utána a sárga színű kristélytömeget leszűrjük és nagyon alaposan leszívatjuk. Etanolból való átkristályosítás utón kapjuk a tiszta (Z)-[10-metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2-b)tiofen-4-ilidén]-ecetsavat, op.: 184- -187 °C. aJ) Az egyes E és Z izomer termékeket b megfelelő E és Z izomer metil-észterből az alábbi módon kapjuk: A [10-metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohepta(l,2- -b)tiofen-4-ilidén]sav metil-észter E és Z izomerjét külön-külön úgy hidrolizóljuk, hogy 1 mól észterre számítva 1 liter etanoltan oldjuk, 1 mól észterre számítva 1,5 mól nátrium-hidroxidot adunk az oldathoz, és az így kapott oldatot 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban egyharmad térfogatra bepároljuk, és a maradékot 1 mólra számítva 1 kg jégre öntjük. A vizes fázÍB pH-értékét sósav hozzáadásával 1-re állítjuk, s utána 1 mólra Bzémitva 2 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és utána vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti termék E, illetve Z izomerjéhez jutunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
