195799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezmetil-mevalonsav származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
47 195793 48 A 19. példához hasonló módon állítjuk elő a (la) általános képletű vegyületek Bzabad dihidroxisavjának metil-észtereit. Egyéb megfelelő (la) képletű észterek is (R4 jelentése etilcsoport, izopropilcsoport, benzilcsoport, etb.) könnyen előállíthatók, ha a metanolt egyéb alkoholokkal (R4 jelentése -0H-csoport) helyettesítjük. 20. példa Az (la) Általános képletű vegyületek szabad dihidroxisavjának előállítása (+)-(E)=(3R, 5S)-7-[2-(2-(4-fluor-fenil)~ -etil)-fenil]-3,5-dihidroxi-6-hepténsav (R1 = p-fluor-fenil, Z = CH2-CH2, R3, R3 = H, R4 = H, A-B = -CH=CH-) 0,1 g 18. példa szerint előállított vegyület káliumsóját 5 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját jégecettel 3,0-ra beállítjuk. Ezután az oldatot háromszor 5-5 ml etil-acetéttal extraháljuk. A szerves extraktumot MgSO«-tal szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 80,5 g (93%) szabad dihidroxisav. A termék világos olaj. Rí = 0,21 (metanol/etil-acetét: 1/10). IR = COOH sávok 2700 - 3000 (HO-vegyértékrezgés) *H-270=NMR: i = széles s 6,7 ppm COOH/OH. A 20. példához hasonló módon állítjuk elő a többi (la) általános képletű vegyületek szabad dihidroxisavját. 21. példa Az (la) általános képletű vegyületek etil-észtereinek előállítása szabad hidroxisavakból (+)=(E)-(3R, 5S)-7-(2-(2-(4-fluor-fenil)~ -etil-fenil-3,5-dihidroxi-6-hepténsav--etil-észter (Rl = p-fluor-fenil, Z = CHj=CHj, R3, R3 = H, R4 = etil, A-B = -CH=CHCH-) 0,2 g (lg) általános képletű káliumsót (18. példa) feloldunk 10 ml etanolban. Szobahőmérsékleten az oldathoz adunk 0,5 ml etil-jodidot és 40 “C hőmérsékleten eltávolítjuk, és a kapott maradékot 5 ml vízzel és 10 ml ecetsav-etil-észterrel elegyítjük. Az ecel-észteres fázist extrakcióval elválasztjuk, MgS0»-tal szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az etil-észter világos olajként visszamarad. Kitermelés: 0,18 g (87%-os kitermelés) etil-észter Rf = 0,20 (futtatószer: ciklohexán/etil-acetát = 1:1) ■H-60 MHz-NMR S-értékek ppm-ben 1,24 (t, 3H)-OCH2CHj, 4,12 (q, 2H)-OCHjCHj A 21. példa analógiájával állíthatjuk elő a (la) általános képletű szabad hidroxisavak etil-észtereit. Ha az etil-jodidot egyéb alkil-halogenidekkel (R4-Hal) helyettesítjük, akkor egyéb megfelelő (la) általános képletű észtert (R4 = metil, izopropil, benzil) könynyen előállíthatunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (I) (S-lakton) illetve a (la) (a megfelelő dihidroxi-karbonsavszármazók) általános képletű 3-demetil-mevalonsav-származékok előállítására - a képletben A-B jelentése -CH=CH- vagy a -CH2--CHj-csoport, Z jelentése -CH2- vagy -CH2-CH2-csoport, Rl jelentése 3-7 szénatomos, adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely egyszer, kétszer, háromszor a következő atomokkal vagy atomcsoportokkal lehet helyettesítve: halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport, vagy jelenti a tienilcsoportot, R3, R3 jelentése hidrogénatom, halogénalom vagy 1-4 Bzénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkálifém ion -azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű fo3zfónium sót - a képletben Rl, R3, R3 és Z jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése klóratom, brómatom, jódatom - egy (III) általános képletű királis aldehiddel - a (III) általános képletben R5 jelentése bázisnak és gyenge savnak ellenálló stabil védőcsoport, így például (a) általános képletű csoport - egy (IV) általános képletű vegyületté alakítunk - a képletben R1, R3, R3 és Z jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése a (III) általános képletnél felsorolt (és AB jelentése (-CH=CH-)-csoport), majd a kapott (IV) általános képletű vegyületról a metoxicsoportot savas hidrolízissel eltávolítjuk, és egy (V) általános képletű laktolt állítunk elő - a képletben R1, RJ, R3 és Z jelentése a tárgyi körben megadott, R5 jelentése a (III) általános képletnél megadott és A-B jelentése (-CH=CH-)-csoport, majd a (VI) általános képletű vegyületról az R5 védócsoportot lehasítjuk és egy (I) általános képletű vegyületet kapunk - a képletben R1, R3, R3 és Z jelentése a tárgyi körben megadott és A-B jelentése (-CH=CH-)-csoport - ezután kívánt esetben a kopott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A-B jelentése (-CH=CH-) csoport, olyan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
