195799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezmetil-mevalonsav származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására

R1

z

17. példa

FU-érték1*

E

%-os kitermelés

■H-270 MHj-NMR é-értékek ppm-ben

Tömegspektrum

ciklohexil

metilén

j

0,19’

97

0,9-1,3 (m, 5H), CH,, CH; 1,4-2,0 (m, UH) CH,, CH; 2,5 {d, 1 = 8 Hz, 2H) CH,; 2,6-3,0 (m, 4H) CH,; 4,35- -4,45 (m, 111) CI10H; 4,65-4,8 (m, 1H) CHOCO; 7,1-7,2 (m, 4H) aromás proton

CaoHjgOj M = 316

fenil

metilén

k

0,12‘

Op.: 114-115

95

•C

1,6-1,9 (ro, 5H) CH,,0H 2,55-2,95 (m, 4H) CH,; 4,05 (s, 211) CH,; 4,28-4,35 (ro, 1H) CH-OH; 4,55-4,7 (ro, 1H) CHOCO; 7,1-7,3 (m, 8H) aromás proton

CjpfhsOa M = 310

4-klór-fenil

metilén

1

0,08*

Op.: 99-101 1

93

>C

1,6-1,9 (ro. 4H) CH,; 1,8-2,05 (széles a, 1H) OH; 2,6-2,95 (m, 4H) CH,; 4,0 (s, 2H) CH,; 4,3-4,4 (ro, 1H) CH-0H; 4,55-4,8 (m, 1H) CHOCO; 7,0-7,3 (m, 8H) aromás proton

C20H2ÍCIO3 M = 344

3-raetoxi-fenil

metilén

m

0,38*

69

1.55- 1,9 (ro, 5H) OH, CH,; 2,55-2,95 (ro, 4H) CH,; 3,78 (s, 3H) OCH,; 4,02 (s, 2H)CH,; 4,3-4,4 (m, 1H)CH-0H;

4.55- 4,8 (m, 1H) CHOCO; 6,65-6,8 (ro, 2H) aromás proton; 7,1-7,3 (m, 6H) aromás proton

CmHuO« M = 340

3-(trifluor-metiU-fenil

metilén

n

0,29

72

C21

H31F2O] M = 378

3,4,5-trimetoxi-fenil

metilén

o

0,08»

0,25»

87

Cj

>H2#0§ M = 400

4-fluor-fenil

metilén

P

0,12«

62

1,6-1,9 (ro, 5H) CH,, OH; 2,6-3,0 (m, 4H) CH,; 4,0 (s, 2H) CH,; 4,3-4,4 (ro, 1H) CHOH; 4,55-4,8 (m, 1H) CHOCO; 6,9-7,2 (ro, 8H) aromás proton

C3oHaiFOa M = 328

3-metil-fenil

metilén

Q

0,24»

Op.: 100-101

. 78

•c

1,55-1,95 (m, 5H) CH,, OH; 2,30 (s, 3H) CH,; 2,55-2,95 (m, 4H) CH,; 3,98 (s, 2H) CH,; 4,28-4,35 (m, 1H) CHOH; 4,55 (m, 1H); 6,9-7,2 (ro, 8H) aromás proton

C21H24O3

M = 324

2-tienil

metilén

r

0,19

58

6,6-7,45 (m, 7H) aromás proton

CjtFbroOj M = 316

]) ciklohexán/EIOAc 1 : 1

2) EtOAc

3) n-hexén/EtOAc 1 : 1

4) kloroform/EtOAc 9 : 1

18. példa

40

Az (la) általános képletű szabad dihidroxisavak sóinak előállítása (+)-(E)~(3R, 5S)-7/2-(2-(4-fluor-fenil)-elil)-fenil)/-3,5-dihidroxi~6-hepténsav-kéliumsó ^5

(R1 jelentése 4-fluor-fenil-csoport, Z jelentése -CHz-CHz-csoport, RJ és R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése kéliumion), A-B jelentése -CH=CH- csoport) gg

0,1 g (lg) képletű vegyületet (16. példa) feloldunk 5 ml absz. etanolban. Ehhez az oldathoz adunk szobahőmérsékleten kálium-hidroxidnak etanolban készített 0,1 mólos gg oldatából 2,9 ml-t. Kb. 3 óra elteltével a rétegkromatogramm alapján már nem mutatható ki észter, (eluens: ciklohexán/ecet-észter 1 :

: 1). Az etanolos oldatot vákuumban bepároljuk. Visszamarad: gg

Kitermelés: 102 mg K-só fehér kristálya IR. C = O-köLések 1610/1580 cm'1

A 18. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a (la) általános képletű vegyületek megfelelő szabad dihidroxísav-káliumsóit.

19. példa

A (la) általános képletű szabad dihidroxisavak metij-észtereinek előállítása (+)=(E)=(3R, 5S)-7-/2-(2-(4-fluor-fenil)-etil)-fenil-3,5-dihidroxi-6-hepténsav-metil-észter

(Rl jelentése 4-fluor-fenil-CBoport, Z jelentése -CHi-CIh-csoporl, R! és R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metilcsoport, A-B jelentése -CH=CH-csoport)

0,4 g (lg) képletű vegyületet ( 16. példa) feloldunk 10 ml abBz. metanolban. A reakcióoldalhoz adunk szobahőmérsékleten 1,3 ml 0,1 moláris absz. metanolban készített nátrium-metoxi-oldatot és az elegyet egy órán keresztül keverjük. Ezután az oldószert vákuumban leszívatjuk és a maradékot vízben feloldjuk. Az elegy pH-értékét 0 °C hőmérsékleten 7-re beállítjuk és ecet-észterrel gyorsan extraháljuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk. A visszamaradó termék a cím Bzerinti vegyület.

Kitermelés: 0,38 g metil-észter

Rf = 0,18 (eluens: ciklohexán/ecet-észter 1 :

: 1)

■H-60 MHz - NMR i-érlék ppm-ben.

3,65 (S, 3H)-0CHi.

24