195799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezmetil-mevalonsav származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására

15. példa E/Z epimerek

(Víg) képié tű vegyület előállítása 6S-[2-(2-(2-(4-fluor-fenil)-etil)-fenil- 5-etenil]-4R-(terc-butil-difenil)-6zilil-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (9. -táblázat)

(R1 jelentése 4-fluor-fenil-c.soport, R2 10 és RJ jelentése hidrogénatom, Rs jelentése „a” képletű csoport, Z jelentése (CH2)i csoport)

2,88 g (28,8 mmól) króm-trioxidot adunk 15 306 ml absz. metilén-kloridhoz, és 0 °C hőmérsékleten keverjük miközben finomszemcsés feliszapoláB történik. Ezután az elegyhez csepegtetünk 10 ml absz. metilén-kloridban feloldott 4,55 g (57,6 mmól) absz. piri- 20 dint. A narancssárga oldatot 20 percig keverjük. Ezután az elegyhez csepegtetünk 10 ml absz. metilén-kloridban feloldott 1,67 g (2,88 mmól) (Vg) képletű vegyületet (14. példa). Az elegyet 30 percig keverjük szobahó- 25 mérsékleten. A reakcióoldatot szilikagélből és magnéziumszulfátból álló deritőrétegben leszivatjuk és vákuumban bepároljuk.

Kitermelés: 1,52 g (92%) (E/Z-epimerek) (Víg) képletű vegyület 30

CjiHmFSí molekulatömeg: 578 Rf = 0,33 E-epimer eluens: ciklohexán/ecet-észter 4 : 1 arányú elegye Rí = 0,28 Z-epimer

A (Víg) képletű vegyület tiszta E (transz)-epimerjének előállításához feloldunk 10 ml toluolban (Víg) képeltű vegyület E/Z-epimer elegyéből 0,52 g-ot, és hozzáadunk 52 mg jódot, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 48 órán keresztül hevítjük. A toluolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot Bzilikagélen szűrjük (eluens: ciklohexán/ecet-észter 4 : 1 arányú elegye) és ily módon előállítjuk a (Víg) képletű vegyület E-epimer jét.

Kitermelés: 0,48 g (VIg-E-epimer) (93%)

Rf = 0,33 (ciklohexán/ecet-észter 4 : 1 arányú elegye)

Fizikai adatok:

*H-270 MHz-NMR -értékeke (ppm):

1,1 (s, 9H)-C(CH3)3-, 1,5-2,7 (m, 4H), CHi;

2,75-3,0 (m, 4H), CH2CH2; 4,3-4,4 (m, 1H) > CHOSi; 5,35-5,45 (m, 1H) > CHOCO; 6,0 (dd, J = 16 H2, 1H)-CH =; 6,85 (d, J = 16 Hz, 1H)-CH =; 6,9-7,7 (m, 8H) aromás proton.

15a-15r. példák

A (Víg) képletű vegyület előállítására szolgáló 15. példa Bzerint állítjuk elő a (Via) - (VIr) képletű vegyületeket (9. táblázat). A kiindulási vegyületként alkalmazhatjuk a megfelelő (Va) - (Vr) képletű vegyületeket (8. táblázat) tiszta E vagy Z epimerként, vagy alkalmazhatjuk E/Z epimerek elegyeként is. A tiszta E-epimereket a korábbiakban leírt módon állítjuk elő. Az előállításban az E/Z epimer elegy izolálása jód jelenlétében vagy kromatográfiás elválasztással történik.

9. táblázat

(VI) általános képletű vegyületek

R»

Z

15. példa

Rf-érték

E/Z

Kitermelés %

ciklohexil

etilén

a

0,34/0,30

70

fenil

etilén

b

0,43/0,39

58

4-klór-fenil

etilén

c

0,29/0,23

89

3-metoxi-fenil

3-(trifluoretilén

d

0,23

82

metil)-fenil

3,4,5,-triraetoxietilén

e

0,59

73-fenil

etilén

f

0,50

60

4-fluor-fenil

etilén

s

0,33/0,28

92

2-metil-fenil

etilén

h

0,41

58

3-tienil

etilén

i

0,50/0,44

45

ciklohexil

metilén

j

0,26*

68

fenil

metilén

k

0,37/0,311

93

4-klór-fenil

metilén

1

0,232

87

3-metoxi-fenil

3-(trifluormetilén

m

0,25*

60-metil)-fenil

3,4,5-trimetoximetilén

n

0,27*

75-fenil

metilén

0

0,13*

69

4-fluor-fenil

metilén

p

0,28*

92

3-metil-fenil

metilén

q

0,172

70

2-tienil

metilén

r

0,25*

70

1) ciklohexán/EtOAc 4:1 2) ciklohexán/EtOAc: 5 : 1

18