195793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-benzizotiazol-3-il-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 195793 16 1,5 rész 3-[2-[4-(l,2-benzizoliazol-3-il)-l-piperidinil]-etil]-2,4(lH,3H)-kinazolin-dion-monohidro-kloridot kapunk, olvadáspontja 300 ®C (6. vegyület) C) Farmnkológini példák A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pszichotikus aktivitását a követ- 10 kező kísérlet adatokkal bizonyítottuk legalább két különböző vizsgálati eljárást alkalmazva. Az egyesített apomorfin-, triptamin- és norepinephrin vizsgálatokat patkányon, és az apomorfin vizsgálatot kutyákon végeztük. 15 A vizsgálatokat a következő módon hajtottuk végre, és a kísérleti adatokat az 1, táblázatban foglaltuk össze. 11. példa Az egyesített npomorphin (APÓ)-, Lriptamin (TRY)- és norepinephrin (NOR) vizsgálat patkányokon 25 Vizsgálati állatként felnőtt hím Wistar patkányokat alkalmaztunk (210 í 10 g tömegűek). Egy éjszakán keresztül való éheztetés után az állatokat a vizsgált vegyület vizes 30 oldatával (1 mí/100 g) szubkután kezeljük (idő = 0) és elkülönített megfigyelőkamrákba helyeztük őket. 30 perccel ezután (idő z 30 perc) 1,25 mg/kg apomorfin-hidrokloridot (APÓ) injektálunk a patkányokba, és egy 35 órán keresztül az aporaorfin-indukált jelenségeket, a mozgást és a szlereotípusos rágás jelenlétét vagy hiányát figyeljük meg. Ennek az 1 órás periódusnak a végén (idő = 90 perc) ugyanezekbe az állatokba intravénásán 40 mg/kg triptamint (TRY) injektálunk, és a tipikus triptamin-indukált bilaterális tónikus mozgásokat figyeljük meg. 2 órával az előkezelés után (idő = 120 perc) végül ugyanezeket az állatokat 1,25 mg/kg morepinephrine-nel (NOR) kezeljük intravénásán, és a mortalitást vizsgáljuk 60 perccel későbbig bezárólag. Az 1. táblázat mutatja a vizsgált vegyületek EDso-értékét. Az EDso érték azt a dózis! jelenti, amely az állatok 505í-át megvédi az apomorfin, triptamin vagy norepinephrín-indukált jelenségektől. Az apomorfin vizsgálat kutyákon (APO-kutya) P. A. J. Janssen és C. J. E. Niemegcers [Arzneim. - ForBch. (Drug Res). 9, 765-767 (1959)] módszerét alkalmazzuk. Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket szubkután adagoljuk angol vérebeknek különböző dózisokban, és az állatokat 1 órával a kezelés után 0,31 mg/kg (szubkután) apomorfinnel kezeljük. Az 1. táblázat mutatja a vizsgált vegyületek EDso-értékét. Az EDso-érték azt a dózist jelöli, amely az állatoknak az 50%-át megvédi a hányástól. Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket néma célból soroltuk fel, hogy a találmányt ezekre korlátozzuk, csak az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását kívánjuk velük szemléltetni. 1. táblázat Vogyület száma KPso( APÓ)-patkány mg/kg s. c. EDso (TRY)-patkány mg/kg s. c. EDso(NOR)-patkány mg/kg s. c. EDso (APÓ)-kutya mg/kg s. c. hatástartam í. 0.08 0.08 0.16 1 óra 0.008 2 óra 0.005 4 óra 0.015 8 óra 0.018 16 óra 0.02 2. 0.02 0.005 0.31 1 óra 0.004 4 óra 0.008 16 óra 0.16 11. 0.02 0.01 0.16 1 óra 0.015 4 óra 0.03 13. 0.02 0.02 0.08 1 óra 0.015 4 óra 0.06 14. 0.02 0.005 0.31 1 óra 0.004 4 óra 0.004 15. 0.08 0.01 0.31 1 óra 0.015 4 óra 0.06 9
