195792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolok és izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 195792 14 onsavat állítunk elő, kitermelés 3G,6%, op.: 151,5-153 °C (etil-acetátos átkristályositás után). A kiindulási anyagként felhasznált 2— (4 — -klór-fenil)-5-oxazo1-me tanolt a következőképpen állítjuk elő: 13,8 ml 2,42 mólos (33,4 millimól) hexános n-butil-litium-oldatot keverés közben 5 perc alatt 6 g (33,4 milliinól) 2-(4-klór~fenil)-oxazol és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán argon-atmoszférában -60 “C-on tartott oldatához csepegtetünk. A szuszpenziói 30 perc alatt -40 “C-ra hagyjuk melegedni, majd 6,9 g (230 millimól) paraformaldehid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet másfél óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további egy órán át keverjük, Az elegyhez 10 ml telített vizes ammómium-klorid-oldatot adunk, majd a képződő szuszpenziót 300 ml víz ée 200 ml diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürlelel vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 70 térfogata etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluláljuk. 4,25 g 2-(4-klór-fenil)-5-oxazol-metanolt kapunk, kitermelés 60%. op.: 115-116 °C. 5. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk cl, azonban porított nátrium-hidroxid helyett porított kálium-hidroxidot alkalmazunk. 7,2 g (34,4 millimól) 5-(4-klór-fenil)-2-oxazol-metanolból 1,4 g 2- - [[5-(4-klór-fenil)-2-oxazoli]]-metoxi)-2-metil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 14%, op.: 143-146 °C (etil-acetátos átkristályositás után). A kiindulási anyagként felhasznált 5—(4— -klór-fenil)-2-oxazol-metanolt a következőképpen állítjuk elő: a) 12,78 g (50 millimól) N-[ (4-klór-benzoil)-metil]-2-eloxi-acetamidot 32,5 ml tömény kénsavban keverés és időnkénti hűtés közben oly módon oldunk, hogy a hőmérséklet szobahőmérséklet fölé ne emelkedjék. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 600 ml jeges vízbe öntjük és 3x150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 10,55 g 5— (4—-klór-fenil)-2-(etoxi-metil)-oxazolt kapunk, szirup alakjában. Kitermelés 89%. b) 7,5 ml tömény kénsavat óvatosan jéghűtés közben 1,4 g (5,9 millimól) 5-(4- -klór-fenil)-2-(etoxi-metil)-oxazo! és 4,5 ml víz szuszpenziójához adunk. A kapott elegyet keverés közben 4 órán át 140 "C-on visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 140 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet 3x30 ml diklór-melánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldaltal mossuk, nátrium-szulfál felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Toluolos átkristályositás után 0,80 g 5-(4-klór-fenil)-2-oxazol-metanoll kapunk, kitermelés 65%, op.: 100- -103,5 ”C. 6. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 16 g 4-{4-klór-fenil)-2-oxazol-metanolhól 8,85 g 2-[[4-(4-klór-fenil)-2-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 39%, op.: 115,5-118 aC (toluolos átkristályositás után). A kiindulási anyagként felhasznált 4-(4-klór-fenil)-2-oxazol-melanolt a következőképpen állítjuk elő: a) 40 g (0,41 mól) tömény kénsavat keverés közben 150 g (3,3 mól) formamidhoz csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet jéghütés közben 10 °C alatt tartjuk. 50 g (0,2 mól) etoxi-ecetsav-(4-klór-benzoil)-metil-észtert adunk hozzá, majd az oldatot keverés közben 2 órán ót 140 °C-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, 2 liter vízbe öntjük, tömény sósavval pH 1 értékre savanyítjuk, majd 1x500 ml toluollal és utána 2x250 ml toluollal extrahóljuk. Az egyesített toluolos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát. felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó szirupot 700 ml forró benzinnel (fp.: 60-80 °C) extraháljuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 150 ml forró benzinben (fp.: 40-60 °C) újra oldjuk. Az oldatot acetonos/szén-dioxidos fürdőben lehűtve a termék kiválik, szűrjük, majd szárítjuk. 21,7 g 4-(4-klór-feni))-2-(etoxi-metil)-oxazolt kapunk lágy, határozatlan olvndásponLú szilárd anyag alakjában. Kitermelés 47%. b) 181 ml 1 mólos diklór-metános bór-triklorid-oldotot keverés közben 21,5 g (90,5 millimól) 4-{4-klór-ferű!)~2-(etoxi-meti))-oxazol 100 ml diklór-metánnal képezett oldalához csepegtetünk. Az elegy hőmérsékletét jéghűtéssel 10 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán ál keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük. A diklór-metános fázist elválasztjuk és a vizes réteget 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett. diklór-metános exlraklumokal telített nátríum-hidrogén-karboriát-oldattal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
