195792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolok és izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 195792 16 mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradék toluolos átkristályositésa után 15,7 g 4- -(4-klór-fenil)-2-oxazol-metanolt kapunk, kitermelés 83%, op.: 68-71,5 °C. 7. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 23,15 g (90 millimól) 2-(4-trifluormetil-fenil)-5-metil-4-oxazol-inetanolból 8,0 g 2-{[2-(4-trifluormetil-fenil)-5-metil-4- -oxazoli]]-metoxi}-2-metil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 26%. A krémszínű kristályos szilárd anyag 146-147 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4- - tr if luor me til-fe nil)-5-metil-4-oxazol-me tanolt a kővetkezőképpen állítjuk elő: a) 34,8 g (0,20 mól) 4-trifluormelil-benzaldehidet és 20,2 g (0.20 mól) 2,3-butándion-monoximol 100 ml jcgcc.eLben oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, miközben klór-hidrogén gázzal telítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd fölös mennyiségű vízmentes dielil-éterrel kerüljük. A kiváló színtelen kristályos an got szűrjük, vízmentes dietil-éterre. anyaglúgmentesre mossuk és vákuumban szárítjuk. 50 g 2-(4-trifluorme til-fe nil)-4,5-d imetil-oxazol-N-oxid-hidrokloridot kapunk, kitermelés 86%, op.: 175-177 °C (bomlás). b) 50 g fenti N-oxid-hidrokloridot 14 g (0.17 mól) vízmentes nátrium-acetát 100 ml ecetsavanhid riddel képezett finomeloszlásű szuszponziójához adunk. Az elegyet addig keverjük, míg az exoterm reakció lelassul, majd kb. 140 “C-on melegítjük 4 órán ót. Az elegyet lehűtjük, a kiváló szervetlen anyagot szűrjük és toluollal mossuk. Az egyesített szerves oldatokat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot diklór-metén és fölös mennyiségű 2 n vizes nátrium-karbonát-oldat között’ megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szilíkagélen átszűrjük és vákuumban bepároljuk. 30 g nyers 4-(acetoxi-metil)-2-(4-trifluormetil-fenil)-5-metil-oxazolt kapunk, vékonyrétegkromatográfiásan homogén halványsárga félszilárd kristályos anyag alakjában. Kitermelés 60%. c) 30 g fenti észtert 400 ml etanolban oldunk és 300 ml 2 n vizes riátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk és diklór-metán és víz között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és diklór-metánnal kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát. felett. szárítjuk:, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Sárgásbarna szilárd anyag alakjában 23 g nyers 2-(4-trifluormetil-fenil)-5-metil-4- -oxazol-metanolt kapunk, kitermelés 90%. Ciklohexános aktívszenes átkristályosítás után krémszínű, kristályos 98-99 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában tiszta 2- -(4-trifluormetil-fenil)-5-metil-4-oxazol-metanolt kapunk. 8. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 11,2 g (50 millimól) 2-(4-k)ór-fer il)-5-metil-4-oxazol-metanolból 2-7 g 2- -{[2-(4-klór-fenil)-5-metil-4-oxazolil]-meloxi)-2-metil-propionsavat állítunk elő, 123-124 °C-cn olvadó színtelen kristályok alakjában. Kitermelés 17,4%. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4- -klcr-fenil)-5-metil-4-oxazol-metanolt oly módon állítjuk elő, hogy az ismert 2-(4-klór-fenil) -5-metil-4-oxazol-karbonsavat lítium-alumín um-hidriddel redukáljuk, Meguro és Fujita módszerével analóg módon (96,890 sz. európai szabadalmi leírás) vagy a fenti le példa szerint, vagy pedig 2-(4-klór-fenil)~ -4,E-dimetil-oxazol-N-oxidból indulunk ki, a 7b) és c) példával analóg módon. A fenti módszerekkel egyaránt 130-131 "C-on olvadó (cik lohexánból) 2-(4-klór-fenil)-5-metil-4- -oxazol-metanolt kapunk. 9.. példa A?. 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 6,5 g (31,4 millimól) 2-(4-fluor-fe oil)-5-metil-4-oxazol-metanolból 1,5 g 2- -{[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-4-oxazolil]-metox.)-2-metil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 17%. A színtelen kristályos szilárd anyag 118-120 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4- -fluor-fenil)-5-melil-4-oxazol-melanoll a 8. példában ismertetett eljárással analóg módon úgy állítjuk elő, hogy az ismert 2-(4-fluor-fe nil)-5-rnelil-4-oxazol-kar bonsavat lítium-almnínium-hidriddel redukáljuk vagy a 2- -(4-fi uor-fenil)-4,5-dimeti!-oxazol-N~oxidot ecctsavanhidrides kezeléssel, majd vizes-alkoholos lúgos hidrolízissel átrendezzük. A kapott 2-(4-fluor-fenil)-5-metil-4-oxazol-metarol 153-155 °C-on olvad (ciklohoxánból). 10. példa 1,55 g (13,2 millimól) 2-hidroxi-2-metil-propionsav-metil-észler cs 4 ml diniét il-formamid oldatát keverés közben egy óra alatt 0,53 g (13,2 millimól) 60%-os ásványolajos nálrium-hidrid diszperzió fi ml vízmentes dime til-for mamid dal képezett szuszpenziójához adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
