195792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolok és izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 195792 12 1. példa 6,9 g (30,8 millimól) 2-{4-klór-fenil)~4- -metil-5-oxazol-metanol, 6,2 g (155 millimól) porított nátrium-hidroxid és 45 ml aceton elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 30 pere alatt 4,9 g (41,1 millimól) kloroform és 10 ml aceton oldatát csepegtetjük hozzá és a szuszpenziót egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 150 ml dietil-éter és 400 ml viz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk és 3x50 ml diklór-metánnal estraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3,7 g nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályositunk. 3,1 g 2- -{[2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)- 2-metil-propionsavat kapunk, kitermelés 32,5%, op.: 166-167 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 2— (4 — -klór-fenil)-4-metil-5-oxazol-metanolt a következőképpen állítjuk elő: a) 15,65 g (0,1 mól) 4-klór-benzonsav és 20 ml dimetil-formamid oldatát keverés közben 5,3 g (0,05 mól) vízmentes nátrium-karbonát 80 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához csepegtetjük. A szuszpenziót 80 °C-on egy órán át melegítjük, majd 16,46 g (0,1 mól) 2-klór-acetecetsav-etil-észter 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A szuszpenziót 80 “C-on 6 órán át melegítjük és egy éjjelen ét hűlni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 400 ml víz cs 300 ml dietil-éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és 2x300 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnó zium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 26,86 g 2-(4-klór-benzoil-oxi)-3-oxo-vaj sav-etil-észtert kapunk, vékonyrétegkromatográfiásan homogén olaj alakjában. Kitermelés 94%. b) 19,6 g (0,2 mól) tömény kénsavat 10 perc alatt 90 g (2 mól) forrnamidhoz csepegtetünk, miközben az oldat hőmérsékletét külső hűtéssel 10 °C alatt tartjuk. Ezután 26,8 g (0,09 mól) 2-(4-klór-benzoil-oxi)-3-oxo-vaj sav-etil-észtert adunk hozzá és az oldatot 2 órán át 140 °C-on keverjük. A lehűtött szuszpenziói 400 ml víz és 300 ml dietil-éter között megosztjuk. A szerves fázist 2x200 ml 1 n sósavval és 1x200 ml vízzel mossuk, majd a szuszpendált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéien végzett kromatografólással és 20% etil-acetátol tartalmazó hexánnal végzett eluálással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után 13,3 g 2-(4-klór-fenil)-4- -metil-5-oxazol-kar bon sav-etil-észtert kapunk, kitermelés 50%, op.: 80-81 “C. 5 c) 9,3 g (35,1 millimól) 2-(4-klór-fenil)-4- -metíl-5-oxazol-karbonsav-etil-észtert 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot keverés közben 1,75 g (46,1 millimól) lítium-aluminium-hidrid és 10 60 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához csepegtetjük 0 “C-on 10 perc alatt. A szuszpenziót 0 °C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten másfél órán keresztül keverjük. A lítium-alumi- 15 nium-hidrid fölöslegét telített vizes nátrium-szulfát-oldat becsepeg tetősével megbontjuk, majd 100 ml híg vizes kénsavat adunk hozzá. A vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az 20 egyesített extraktumokat vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kloroform és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 6,44 g 2—(1 — k ló v — f enil)— 25 4-metil-5-oxazol-metanolt kapunk, kitér melés 82%, op.: 135 °C. 2. példa 30 Az 1. példában ismertetett eljárással ana'óg módon 8,5 g (41,1 millimól) -2(4-fluor-fenil)-4-metil-5-oxazol-metanolból 3,5 g 2- -([2-(4-fluor-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-me- 35 toxi)-2-metil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 29%, op.: 166,5-167,5 °C (etil-acetátos átkristályositás után). A kiindulási anyagként felhasznált -2(4- -fli.:or-fenil)-4-metil-5-oxazol-metanolt, (op.: 40 136 °C) az 1. példa a), b) és c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 45 3. példa Az 1. példában ismertetett eljárással anrlóg módon 13,5 g (57,9 millimól) —2(4 —tri— fluor-metil-fenil)-4-metil-5-oxazol-metanolból 50 5,67 g 2-(r2-(4-trifluormetil-fenil)-4-metil-5- -oxazolilJ-metoxi)-2-metil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 28,5%, op.: 156-157 °C (etil-acetátos átkristályositás után). A kiindulási anyagként felhasznált 2— (4 — 55 -tr.fluormeül-fenil)-4-metil-5-oxazolt-metanolt (op.: 141-112 °C) az 1. példa a), b) és c) beké? désében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 60 4. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 4,25 g (20,3 millimól) 2-(4-klór- 55 -feniI)-5-oxazol-metanolból 2,2 g 2-([2-{4- -klór-fenil)-5-oxazolill-metoxi)-2-metil-propi-7
