195792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolok és izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 195792 8 létén, különösen visszafolyató hűlő alkalmazása mellett történő forralás közben - végezhetjük el. A b) eljárás során alkalmazott (IV) és (V) általános képleté vegy öletek ben az X illetve Y helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (pl. klór- vagy brómatom) vagy alkil-szulfoniloxi-csoport vagy aromás szulfoniloxi-csoport (pl. metánszufoniloxi- vagy p-toluol-szulfoniloxi-csoport) lehet. A b) eljárást inert szerves oldószer (pl. aromás szénhidrogének, mint pl. benzol, toluol stb.; halogénezett aromás szénhidrogének pl. klór-benzol stb., dimetil-formamid stb) jelenlétében végezhetjük el. Előnyös a dime- ■ til-formamid. Erős bázisként pl. alkálifémeket (pl. nátriumot vagy káliumot) vagy alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet vagy kálium—hidridet stb.) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A c) eljárás során a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját inert szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. alifás vagy gyűrűs étereket (pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, előnyösen kb. 0-10 °C-on végezhetjük el. Célszerűen 5 °C körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. Az (i) lépés Bzerint az R3 helyén 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidrolízisét önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így pl. a hidrolízist megfelelő bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid) segítségével, oldószeres közegben (pl. alkanolban, mint pl. metanolban vagy etanolban) hajthatjuk végre. A hidrolízist előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. Az (ii) lépés szerint az R3 helyén hid- . roxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek észterezését önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. az észterezést a megfelelő diazoalkán (pl. diazometán) segítségével hajthatjuk végre. Más eljárás szerint az észterezést a megfelelő alkohollal (pl. metanollal vagy etanollal) erős sav (pl. hidrogénhalogenidek, mint pl. sósav; vagy szulfonsavak pl. p-toluol-szulfonsav) jelenlétében végezzük el. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon reakcióképes származékává (pl. savhalogeniddé, mint pl. savkloriddá vagy savanhidriddé) alakítjuk és a kapott származékot önmagában ismert módon a megfelelő alkohollal reagáltatjuk. Az (iii) lépés szerint az R3 helyén hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek amidálását önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így pl. az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett módon reakcióképes származékká alakítjuk és a származékot önmagában ismert módon egy HNR4R5 általános képletű vegyülettel (mely képletben R4 és R5 a fenti jelentésű) reagáltatjuk. HNR4R5 általános képletű vegyületként ammóniát, 1-4 szénatomos alkil-aminokat vagy telített monociklikus helerociklikus aminokat alkalmazhatunk. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy az R3 helyén 1-4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (1) általános képletű észtert önmagában ismert móden amidáljuk az HNR4R5 általános képletű aminnal (ahol R4 és Rs a fenti jelentésű). A (iv) lépés szerint az R3 helyén hidroxilcsoportot, tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel gyógyészatilag alkalmas bázisokkal képezett sóikká alakítjuk. A sók közül pl. az alkálifémsókat (pl. nátrium- vagy káliumsókat), alkáliföldfémsókat (pl. kalcium- vagy' magnéziumsókat), ammóniumsókat és szerves aminokknl (pl. diciklohexil-aminnal) képezett sókat említjük meg. A sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szokásos módon reagáltatjuk a megfelelő bázissal. A racém (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon végrehajtott rezolválással optikai izomerekre választhatjuk szét. így pl. egy R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő optikailag aktív bázissal [pl. (+)vagy (-)-efedrinnel, ( + )- vagy (-)-oc-metil-benzil-aminnal stb.] reagáltathatjuk, a kapott optikailag aktív sókat szétválaszthatjuk (pl. frakcionált kristályosítással), majd kívánt esetben az optikailag egységes vegyületeket sóikból szokásos módszerekkel felszabadíthatjuk. Más módszer szerint a találmány szerinti eljárásnál optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon készíthetők el. A példákban részletesen ismertetjük a kiindulási anyagok előállítását. Az (I) általános képletű vegyületek és az R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas bázisokkal képezett sói értékes anti-artritikus hatást mutatnak, amelyet pl. az alábbi teszt segítségével igazolunk: Nőstény patkányok szörtelenített hátába intradermális injekció segítségéve] 10x0.1 ml II. típusú kollagén/Freud-féle nem-teljes adjuvn is emulziót fecskendezünk. Tizenöt nap elteltével a bilaterális hátsó mancs gyulladást mutató patkányoknak beadjuk a teszt-vegyilletet, 15 napon keresztül, naponta egyszer, orálisan. A inuncstérfogatot vízkiszorítás segítségével plotizmográfiísan megmérjük és a 5 10 ■15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
