195792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolok és izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 195792 22 18. példa 4,9 g (25 millimól) N-hidroxi-5-klór-liofén-2-karboximidoil-klorid és 4,54 g (27 millimól) 2-propiniloxi-2-metil-propionsav-met.il-észter 180 ml vízmentes dietil-cl c;rrel képezett elegyéhez nitrogén-atmoszférában 2,53 g (25 millimól) trietil-amint és 20 ml vízmentes dietil-étert adunk. A reakcióelegyet 3 napon át 20 °C-on állni hagyjuk, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olaj alakjában 6,6, g nyers 2-([3-(5-klór-tien-2-il)-5-izoxazolill-metoxi)-2-metil-propionsav-metil-észtert kapunk. 6,3 g fenti olajat - további tisztítás nélkül - a 12. példában leírt eljárással analóg módon hidrolizélunk. 2,1 g 2-{[3-(5-klór-tien-2-il)-5-izoxazolil]-metoxi}-2-metil-propionsavat kapunk, kitermelés 28%, Op.: 128- -130 °C, (etil-acetát és hexán elegyéböl való átkristályositás után). 19. példa 1,3 g oxalil-kloridot 3 g (100 millimól) 2- -{[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-motil-propionsav és 100 ml dietil-étcr oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 °C-on 4 órán át állni hagyjuk, majd az étert vákuumban eltávolítjuk és a savkloridot 75 ml tetrahidrofuránban felvesszük és ammónia -gázzal telített tetrahidrofurán-oldathoz adjuk. A kiváló súlyos fehér csapadékot másfél óra múlva leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 2,46 g 2-{[3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-2-metil-propionamidot kapunk, kitermelés 82%. 0p.: 154-155 °C (etanolos átkristályositás után). 20. példa A 19. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban ammónia-gázzal telített tetrahidrofurán-oldat helyett metil-amin vízmentes dietil-éterro) képezett oldatát alkalmazzuk. A kapott 2—{f3-(4-klór-fenil)-5-izoxazolil]-metoxi)-N,2-dimetil-propionamid etil-acetátos kristályosítás után 93- -94 °C-on olvad. 21. példa A 19. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban ammónia-gázzal telített tetrahidrofurán-oldat helyett piperidin dietil-éteres oldatát alkalmazzuk. A kapott 3-{4-klór-fenil)-5-(TI-me til-1-(piperidine- kar bo nil)-etoxi]-metil}-izoxazol etil-acetát és hexán elegyéböl történő kristályosítás után 239-242 °C-on olvad. 22. példa A 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el. 5,17 g (20 millimól) 2- -(3,4-diklór-fe nil)-4-me til-5-oxazol-metanolból kiindulva etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályositás után 1,69 g 2— fT2— (3,<1— -diklór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2- metil-propionsavat kapunk, kitermelés 24,6%, op.: 130-131 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 2- -(3,4-diklór-fenil)-4-metil-5-oxazol-me tanolt (op.: 158-159 °C) az 1. példa a), b) és c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 23. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el. 4,6 g (20,6 millimól) 2-(3-klór-fenil)-4-metil-5-oxazol-metanolból kiindulva, etil-acetát és hexán elegyéböl történő átkristályositás után 1,2 g 2— ([2—(3— -klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 18,8%, op.: 117 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 2— (3— -klór-fenil)-4-metil-5-oxazol-metanolt (op.: 123 °C) az 1. példa a), b) és c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 24. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el. 5 g (21,3 millimól) 4-metil-2-[4-(metil-tio)-fenil]-5-oxazol-metanolból kiindulva, etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályositás után 0,4 g 2- -metil-2-([4-(metil-tio)-fenil]-5-oxazolil]-metoxij-propionsavat állítunk elő, kitermelés 6%, op.: 128 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 4- -metil-2-[ 4-(metil-tio)-fenil]-5-oxazol-me tanolt (op.: 130 °C) az 1. példa a), b) és c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. 25. példa 4,44 g (14,5 millimól) 2-{[2-{4-klór-fenil)-4-melil-5-oxazolil)-metoxi)-2-metil-propionsavat 40 ml vízmentes dildór-metánban oldunk és egy csepp dimetil-formamidot adunk hozzá. 1,96 g (16 millimól) lionil-klorid hozzáadása után az elegye! 4 órán ál visszafolyató hűtő alkalmazása melleit forraljuk. A kapoLt savklorid lehűtött oldatát keverés közben 70 ml vizes ammóriium-hidroxid-oldut (sűrűség, 1,880) és zúzott jég elegyóhez adjuk. A szuszpenziót 16 órás keverés után 200 mi diklór-metánnal exURiháljuk. A szer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
