195792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolok és izoxazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 195792 24 vés fázist elválasztjuk és 2x100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószeri vákuumban eltávolitjuk. A nyers szilárd maradék etil-acetátos átkristályositása után 2,2 g 2-([2-(4-klór-fenil)-4-me til-5-oxazolil]-metoxil-2-metil-propionamidot kapunk, kitermelés 49%, op.: 177-178 °C. 26. példa 4,44 g (14,5 millimól) 2-{[2-(4-klórfenil)-4-metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metü-pro-pionsavat 40 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és egy csepp dimetil-formamidot adunk hozzá. Ezután 1,9 g (16 millimól) tionil-kloridot adunk hozzá és az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott savklorid-oldathoz 0 °C-on keverés közben lassan 70 ml etanolt adunk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolitjuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 17 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után 2,8 g 2-{[2-(4-klór-fenil)-4- -metil-5-oxazolil]-metoxi}-2-metil-propionsav-etil-észtert kapunk, kitermelés 57,2%, op.: 75-76 °C. 27. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2 g 2-(4-klór-fenil)-4-etil-5- -oxazol-metanolból (8,4 millimól) kiindulva, etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályositás után 1,09 g 2-{[2-(4-klór-fenil)-4- - etil-5-oxazolil]-metoxi}-2-meti)-propionsavat, . állítunk elő, kitermelés 40%, op.: 133,5- -134,5 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 2-{4- -klór-fenil)-4-etil-5-oxazol-metanolt (op.: 135- -136 °C) az 1. példa a), b) és c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon, 4- -klór-benzoesavból és 2-klór-3-oxo-pentánsav-etil-észterből állítjuk elő. 28. példa 0,8 g (5,5 millimól) 2-hidroxi-2-etil-vajsav-metil-észter és 2 ml dimetoxi-etán oldatát 10 perc alatt keverés közben 0,24 g (6 millimól) 60%-os nátrium-hidrid-diszperzió ásványolajos 4 ml vízmentes diinetoxi-etánnal képezett szuszpenziójához adjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 1,21 g (5 millimól) 2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-(klór-metil)-oxazol és 5 ml vízmentes dimetoxi-etán oldatát adjuk hozzá. Kis nátrium-jodid kristály hozzáadása után a re— akcióelegyet szobahőmérsékleten argon-atmoszférában egy éjjelen át keverjük, majd 65 °C-on egy órán át melegítjük, lehűtjük és 2 ml vizet adunk hozzá. Az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot ]00 ml dietil-éter és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 25 ml elanolban felvesszük, 0,3 g (7,5 millimól) nátriuni-hidroxidot és 10 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot 40 percen át visszafol/ató hűlő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk és 2x100 ml díetil-élerrel extraháljuk. A vizes réteget tömény sósavval pH 2 értékre savanyítjuk és 3x35 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokal magnézium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers szilárd maiadékot etil-acetát és hexán elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 0,6 g 2-([2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxozolil]-meto>:i)-2-etil-vajsavat kagunk, kitermelés 33%, op.: 157 °C. 29. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,5 g (23 millimól) 2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolból kiindul/a, etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályositás vitán 0,4 g 2-(f2-(4-klór-fenil)-4-metil-5-oxazolil]-etoxi)-2-melil-propionsavat állítunk elő, kitermelés 5,2%, op.: 114- -115 "C. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(4- -klor-fenil)-4-metil-5-(2-hidroxi-etil)-oxazolt az Acta Pharmaceulica Suecica 4(S), 269-280 (1967) közleményben leírt módszerrel állítjuk elő. 30. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban acélon helyett elil-metil-ketont alkalmazunk. 3,6 g (15,5 millimól) 2-(4-klór-feni])-4-metil-5-oxazol-metanolból kiindulva, toluolos átkristályosílás után 0,47 g 2-[[2-(4-klór-fenil)-4- -metil-5-oxazolil]-metoxi)-2-metil-vajsav at állítunk elő, kitermelés 9,27%, op.: 143-144 °C. 31. példa A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk cl és 5,2 g (21,5 millimól) 2-(4-klór-feni])-5-(klói--metil)-4-metil-oxnzolból kiindulva 2-([2-(4-klór-fcnil)-4- -met il-5-oxazplil]-metoxi)-2-metil-propionsavmetil-cszter és 2-(4-klór-fenil)-5-(metoxi-melil) — 1 -me!il-oxazol 7 g súlyú, kb. 5:1 arányéi keverékéi kapjuk (proton NMR spcklroszkópikv:s meghatározás szerint). A kapott keverékei fölös mennyiségű vizes cdanolos nátrium-hidroxid-oldat lal a 10. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
