195787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinoxalin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó, sertés-dizentéria-ellenes, valamint állati növekedést elősegítő készítmények előállítására
3 195787 4 A találmány tárgya eljárás különböző kórokozó mikroorganizmusok okozta fertőzések ellen és állati növekedést serkentő anyagokként használható konixalinszármazékok előállításéra. A találmány szerinti vegyülelekkel leküzdhető, kórokozó mikroorganizmusok okozta állati fertőzőbetegségek közé tartozik a baromfik idült légúti megbetegedése, pulykák fertőző sinusgyulladása és különösen sei'tés-dizentéria. A sertés-dizentéria véres-nyálkás hasmenéssel járó súlyos betegség, mely a sertést főleg növekedési periódusuk végén támadja meg. Sertés-dizentéria a világ legtöbb sertéstenyésztő területén előfordul. A sertés-dizentéria kóroktanában elsődleges ágens a Treponema hyodysenteriae nevű anaerob spirochaeta. Ilyen célokra használható különböző analóg vegyületek ismeretesek, például a 3,344,022; 3,369,400; 3,371,090; 3,558,624; 4,086,345; és 4,128,642; számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból. Bár ezek az ismert analóg vegyületek hatásosnak bizonyultak a fenti betegségek ellen, bizonyos mérgező mellékhatásaik vannak. Például a karbadox néven ismert 2-formil-kinoxalin-l,4-dioxid-karbometoxi-hidrazon (3,371,090 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) jelentős mutagén hatással rendelkezik. Kemoterápiás szerek mutagenitását szokásosan az .Ames-teszt "-tel mutatják ki (Ames B.N. és munkatársai, Mutation Res. 31, 347 (1975)). Váratlanul azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyülettel ez a káros hatás jelentősen csökkent, nagyobb fokú biztonsággal vagy nagyobb mennyiségben alkalmazhatók különböző kórokozó mikroorganizmusok leküzdésére, állati növekedés elősegitésére és a táphasznosítás megjavítására. Ezért a találmány tárgyát az I általános képletü 2- -{bisz[(l’-hidroxi-4’-metoxi)-fenil-2’)]-metil)-kinoxalin-l,4-dioxid-származékok új sorozatának előállítása képezi. Az (I) általános képletben a fenilgyürün levő két R szubsztituens azonos jelentésű, éspedig Ci- C5-alkil-, előnyösen terc-butilcsoport, és Rí 6- vagy 7-helyzetű szubsztituens és hidrogén-, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü alkalmas fenoxi-magnézium-halogenid-származék 2 mólját 1 mól (III) általános képletü 2-formil-kinoxalin-l,4-dioxiddal reagáltatjuk az 1. reakcióvázlat szerint, ahol R és Rí jelentése a fenti, és X jelentése klór- vagy brómatom. A reakciót vízmentes apoláros szerves oldószerben, mint benzolban, tokióiban vagy xilolban hajtjuk végre, nitrogéngáz alatt. A reakciót szobahőmérsékleten indítjuk el, de előnyösen magasabb hőmérsékleten, mint a használt oldószer visszafolyatási hőmérsékletén fejezzük be. A reakcióidő néhány perc és néhány óra között változhat, függően az alkalmazott ret kciótól. A (II) általános képletü fenoxi-magnézium-halogenid-származék és a (III) általános képletü 2-formil-kinoxalin-l,4-dioxid-származék mólaránya 2:1, de a (II) általános képletü vegyületet előnyösen kis feleslegben alkalmazzuk. A reakció lezajlása után az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre és híg vizes szervetlen savval, mint sósavval vagy kénsavval semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kristályosítással tisztítjuk. A (II) általános képletü fenoxi-magnézium-halogenidet, általában -kloridot vagy - - bromidot külön kell előállítani, Grignard-reakcióknál szokásosan használt ismert eljárások szerint. A megfelelő, (IV) általános képletü fenol-származékot - ahol R jelentése a fenti - -vízmentes, nyílt szénláncú vagy ciklusos éterben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten dietil-éterrel készült, ekvimolekuláris metil- vagy etil-magnézium-kloí id- vagy-bromid-oldathoz adjuk. A metil- vagy etil-magnézium-kloridvagy-bromid-oldatot előzetesen állítottunk elő és N2-gáz alatt tartottuk. A kívánt (II) általános képletü fenoxi-magnézium-halogenid e lőállítása után az éter oldószer nagy részét csökkentett N2-nyomás alatt ledesztilláljuk, és még mindig N2-atmoszféra alatt óvatosan vízmentes benzolt vagy toluolt adunk a maradékhoz. Ezután cseppenként, keverés közben hozzáadjuk a vízmentes benzolban vagy toluolban oldott (III) általános képletü 2-formil-kinoxalin-l,4-dioxid-származékot és a reakciót a fentiek szerint hajtjuk végre. Előnyben részesítjük azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben Rí hidrogénatomot jelent, és a fenilgyürün levő két R szubsztituens fcerc-butilcsoportot jelent. Előnyben részesítjük azokat a találmány szerinti vegyületeket, ahol Rí jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti vegyületek általában fehéressárga kristályos porok, csaknem ízetlenek vagy enyhén keserűek. Oldódnak dimetil-formamidban és tetrahidrofurénban, gyengén oldódnak aromás szénhidi-ogénben, acetonban és kisszénatomszámú alkoholokban, és alig oldódnak vagy csaknem oldhatatlanok vízben. Gyóg'yászatilag hatásos dózisszinten alkalmazva a vegyületek állatok egészségének megvédésére használható baktériumellenes szerek. Alkalmasnak bizonyultak baromfi, kecske, juh, ló, marha és sertés egyes fertőző betegségeinek kezelésére. A találmány 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
