195787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinoxalin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó, sertés-dizentéria-ellenes, valamint állati növekedést elősegítő készítmények előállítására
195787 6 5 szerint.! új vegyületek rendkívül hatásosuk scrtés-salmonellosis, és különösen Treponema hyody senleriae okozta sertés-dizentéria ellen. Mint említettük, a találmány szerinti új vegyületek egyáltalában nem nmtnLnuk mutagen hatást az Amos-tesztben. Ezenfelül a találmány szerinti vegyületek hatásosan segítik elő éllatok, különösen sertés és baromfi növekedését. Így az állatok hamarabb és kevesebb takarmánnyal érik el értékesítési súlyukat. A vegyületek széles spektrumú in vitro baktériumellenes aktivitásét a legkisebb gátló koncentráció (MIC) meghatározásával mutatjuk ki. A Treponema hyodysenteriae elleni MIC- érlékeket úgy határoztuk meg, hogy körül- 5 belül 50% borjúvért és körülbelül 3% triptóz ugart tartalmazó táptalajon a mikroorganizmus alkalmas hígításét szétterjesztettük. Az in vitro próbában vizsgált (I) általános képletű vegyúletekben R és Rí jelentése 10 a fenti. A jobb oszlopban levő és az R és Rí szubsztituensre vonatkozó számok a szubsztituensnek a fenil- illetve kinoxalingyürűben elfoglalt helyzetét jelzik. Példa vegyülete R Rí O.p. (°C) MIC (jug per ml) 1 terc-butil H 150 (bomlás) 0.1 2 izopropil H 175 0.9 Az 1. példa vegyületének in vivo terápiás hatásét egér heveny szisztémás fertőzéseivel szemben határoztuk meg. E fertőzéseket sertés gyomornyákban szuszpendált standart tenyészet intraperitoneális injekciója útján idéztük elő. A beoltás után 1/2 óra múlva kezdtük el a kezelést. A hatásosságot az EDso értékkel fejeztük ki, vagyis azzal a vegyület-dózissaHmg per kg), amely a kezelt állatok 50%-át megvédi az egyébként halálos fertőzésektől. A vegyületeket úgy orálisan, mint szubkutan alkalmaztuk. Az eredményeket az alábbiakban adjuk meg. A találmány szerinti vegyületek orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók, Profilaktikus célzattal orálisan adva a vegyületek általában tápérték szempontjából kiegyensúlyozott takarmánnyal kevertük ószsze 1-300 g/tonna szinten. Sertések száméra tápértékileg kiegyensúlyozott takarmányt mutat be az alábbi táblázat: kg/tonna takarmány őrölt kukorica 956,000 dikalcium-foszfát 12,900 kalcium-karbonát 14,900 A + D vitamin keverék niacin, kalcium-pantotenát 3,240 Kolin 3,240 ásványi sók 3,240 szervetlen jodidok 6,480 Toxicités A találmány szerinti vegyületek toxicitása igen kisfokú: patkánynál az LDso érték 600 mg/kg intraperitoneális úton, és több mint 5000 mg/kg orális úton adva. A kővetkező példák bemutatják a találmányt. anélkül, hogy hatókörét korlátoznák. 1. példa 2-{bisz[(l'-hidroxi-3’~ tere- b u til-4 ’ -metoxi)-feml-2’]-metil}-kinoxalin-l,4-dioxid 25 360 g 3-terc-butil-4-metoxi-fenolt (2 mól) 1000 ml peroxidmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatból a légköri oxigént nitrogéngáz mintegy 3 perces átáramol- 30 tatásával kiűzzük. Az oldatot lehűtjük 0°C-ra és 20 perc alatt, keverés közben 2 mól metilmagnézium-bromid 1200 ml vízmentes tetrahídrefuránnai nitrogén-atmoszféra alatt előállított oldatát adjuk hozzá. 35 A tét l ahidrofurén nagy részét nitrogéngáz alatt lepároljuk, majd a maradékhoz 4 liter vízmentes benzolt adunk. A fenti oldathoz keverés közben, nitrogéngáz alatt 1 liter vízmentes benzolban ol- 40 dott 190 g 2-formil-kinoxalin-l,4-dioxidot (1 mól) adunk. A keverést szobahőmérsékleten éjszakén át folytatjuk, majd a reakcióelegyet keverés közben 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre le- 45 hűtve a keveréket alkalmas választótölcsérbe öntjük, 10% vizes sósavoldattal semlegesítjük és alaposan összerázzuk. A szerves réteget elválasztjuk, mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonból kristályosít- 50 va 280 g tisztított terméket kapunk. A PMR (protonmágneses magrezonancia) és IR (infravörös) spektrum megerősíti a várt szerkezetet. Tapasztalati képlet:C31H36N2O6 Elemi analízis: C H 0 N számított 69,92 6,76 18,04 5,26; talált 69,95 6,80 17,98 5,30. A vegyüiet oldódik dímetil-formamidban, 60 tetrahidrofurénban és dioxánban. Gyengén oldódik benzolban, acetonban, metanolban. Alig oldódik vízben. 150 °C fölé melegítve olvadás nélkül bomlik. Összehasonlítható eredményt kapunk, ha 4
