195786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített-6-amino-pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

195786

10

Fehér szilárd termék csapódik ki, amelyet le2,63 g (10,7 mmól,

83%)

tiszta

terméket

kaszűrünk, és vákuumban szárítunk, így 24,9 g

punk fehér por formájában, o.p.: 246-247

°C.

(89%) tiszta terméket kapunk, o.p.: 300 °C.

'11 NMR-spek Lr um

(200

MHz,

DMSO-Dt): á

>H NMR-spektrum (60 MHz, TEA A): i 2,88 (s,

11,32 (br

s, 1H,

NH),

3H), 2,2 (s, 311);

5

6,58

(1,

J = 2Hz,

1H),

IR-spektrum (Nujol): 3550, 1620, 1270-1320,

6,08

(t,

J = 7Hz,

1H),

1040 cm“1;

5,83

(t,

J = 3Hz,

1H),

Tömeg-spektrum: m/e 140 (M*, 100%), 112

5,76

(m,

1H), 3,54

(s,

(M'-CO, 63%).

3H),

3,44

(m, 2H),

2,69

B) lépés: 4,6-Diklór-2,5-dimetil-pirimidin

10

(t,

J = 8Hz, 2H),

2,14

14 g (100 mmól) fenti termék és 45,9 g (20 ml 300 mmól) foszfor-oxi-klorid elegyét 3 óra hosszat viBSzafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet 44 g (1,1 mmól) nátrium-hidroxidot tartalmazó jeges vízbe öntjük. Az elegyet 15 percig keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk, így sárga olajat kapunk, amely állásra sárga kristályok formájában kikristályosodik (14,6 g, 82%), o.p..' 46-47 °C.

*H NMR-spektrum (60 MHz, CDCla): á 2,7 (s, 3H), 2,6 (s, 3H);

IR-spektrum (CHCla): 1550, 1500, 1025 cm“1; Tömeg-spektrum: m/e 176 (M* 85%), 141

(M*-C1, 100%).

C) lépés: 2,5-Dimetil-4-hídroxi-6-klór-pirimidin

5,6 ml víz és 21 ml kénsav elegyéhez 20 °C-on hozzáadunk 9,3 g (52,5 mmól) B) lépésben kapott terméket. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 23 °C-on keverjük, majd 16 g (400 mmól) nátrium-hidroxidot tartalmazó jégre öntjük. Amikor a jég megolvadt, 60 g nátrium-kloridot adunk az oldatban, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat szárítjuk, leszűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 7,8 g (94%) terméket kapunk pelyhes szilárd anyag formájában. A terméket etanolbói átkristályosítva analitikai tisztaságú anyagot kapunk, o.p.: 224-225 °C.

>H NMR-spektrum (60 MHz, CDCls): & 13,6 (br s, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);

IR-spektrum (CHCU): 3000, 1660, 1600 cm“1; Tömeg-spektrum: m/e 158 (M*, 100%), 129

(M*-HC0, 34%):

Elemanalízis a CíHiCINzO képletre:

C (%)

H(%)

N(%)

számított:

45,43

4,42

17,67

talált:

45,41

4,52

17,61

15

20

25

30

35

40

45

50

D) lépés: l,4-Dihidro-2,5-dimetil-6-[2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-etil-amino]-4-pirimidinon

2,0 g (12,9 mmól) C) lépésben kapott termék és 6,5 ml (52 mmól, 4 ekvivalens) 2- (2-amino-etil)-l-metil-pirrol 10 ml DME-ben készült szuRzpenzióját keverés közben száraz atmoszférában 18 óra hosszal 90 °0-on hevítünk. A reakcióelegyet ezután 23 °C-ra lehűtjük és leszűrjük. Az elválasztott szilárd anyagot etanollal, vízzel, majd metanollal öblítjük, metanolból átkristályosít juk, és így

IR-spektrum (KBr):

UV-spektrum (MeOH): Tömeg- epek trum:

Elemanalízis a CuHísNiO 0 (%)

számított: 63,41

talált: 63,11

3. példa

(s, 3H), 1,67 (s, 3H);

3400 (OH), 3039,

2600-3000 (CH), 1610 (0 = C,C = N) cm“1;

X 272,5 <e 11 810); m/e 246 (M*, 24%),

107 (C7H*N, 100%);

képletre:

H (%)

7,32

7,15

N (%) 22,76 22,62

CÖ

65

5-Klór-2-metil-6-[ (3-piriciinil)-amino]-4- pirimidinol (/!/ képletű vegyület, ahol R = 3-piridinil-csoport, n = 1)

A) lépés: 2-Metil-4-hidroxi-5,6-diklór-pirimidin

21,7 g (110 mmól) 2-metil-4,5,6-triklór-pirimidinhez hozzáadunk 150 ml 3,6 : 1 térfogatarányú kénsav-víz-oldatot. Az elegyet 23 “C-on 90 percig keverjük, ezalatt a szuszpendált szilárd anyag teljesen feloldódik. A homogén oldatot óvatosan 35,2 g (88,0 mmól, ekvivalens) nátrium-hidroxidot tartalmazó jégre öntjük. Miután a jég megolvadt (végső térfogat 400 ml), a kivált fehér csapadékot leszűrjük, háromszor 50 ml vízzel mossuk, és metanolból átkriBtályosítjuk, így

18,5 g (103 mmól, 94%) terméket kapunk, o.p.: 252-253 °C.

*H NMR-spektrum (200 MHz, DMS0-D6):

& 12,65 (br s, 1H, OH), 2,22 (s, 3H);

IR-spektrum (KBr): 2700-3000 (CH), 1670,

1590 (C=C,C=N) cm“1; UV-spektrum (MeOH): X 284,5 (c6030); Tömeg-spektrum: m/e 180 (M1, 60%), 178

(M*. 100%).

B) lépés: 5-Klór-2-metil-6-[(3-piridinil-metil)~ -amino l-4-pirimidinol

5,37 g (30 mmól) A) lépésben kapott termék 40 ml DME-ben készült szuszpenziójához hozzáadunk 9,1 ml (9,5 g, 90 mmól) 3- -(amino-metil)-piridint. A reakcióelegyet 11 óra hosszat 65 °C-on tartjuk, ezután 23 °C- ra lehűtjük, dietil-éter és viz elegyével hígítjuk, néhány percig keverjük, majd leszűrjük. Az elválasztott csapadékot néhány milliliter vízzel mossuk, ré.Bzben maegszárítjuk, és így 5,0 g (65%) nyers terméket kapunk. A nyers terméket hasonlóan készített