195786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített-6-amino-pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 195786 12 termékekkel összesítjük, metanolból átkristályosítjnk, és így tiszta fehér szilárd terméket kapunk (5,4 g), o.p.:270-272 "C. lH NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-lk): f. 8,5 <m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,5 & (t, 1H, NH), 7,3 (m, 1H), 4,6 (d, 211), 2,2 (s, 3H); IR-spektruin (KBr): 3260, 2500-3000, 1660, 1600, 1500 cr': 10 UV-spektrum (MeOH): X 270,0 (c 10 650), 221.5 (c 25 690); Tömeg-spektrum: m/e 250 (M*, 28%), 107 (CslbNi, 100%); Elemanalízis a CnHnNtOCl képletre! ^r, C (%) H (%) N (%) számított: 52,69 4,39 22,35 talált: 52,56 4,43 22,23 20 4. példa 5-h'lór-2-metil-6-[ (2-ferül-eLű)-amino]-'i-pirimidinol (/!/ képlet.ü vegyület, ahol R = klór, R* = fenil, n = 2) 25 2,69 g (15 mmól), a 3. példa A) lépésében előállított 2-metil-4-hidroxi-5,6-diklór-pirimidin DME-vel készült szuszpenzióját 5,6 ml (5,45 g, 45 mmól) fenil-etil-aminnal kezeljük. 30 A reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kevés vízzel trituráljuk, leszűrjük, és így 2,2 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket 35 metanolból átkristályosítjuk, így 2,0 g (51%) tiszta fehér szilárd terméket kapunk, o.p.: 230-232 °C. ‘H NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D): i 11,9 (s, 1H, OH), 7,25 (m, 5H, 40 arora.), 6,8 (t, 1H, NH), 3,55 <m, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,2 (s, 3H); IR-spektrum (KBr): 3410, 2100-2500, 1665, 1600, 1500 45 cm-1; UV-spektrum (MeOH): X 274,5 (e 9781), 223.5 (e 26 240); Tömeg-spektrum: m/e 263 (M*, 7%), 172 (M*—C7H7, 50 100%), 91 (C7H7, 23%); Elemanalízis a CuHjiNjCIO képletre: C (%) H (%) N (%) számított: 59,20 5,31 15,94 55 talált: 59,17 5,37 15,99 5. példa 60 l,4-Dihidro-2,5-dimeti]-6-[ (3-piridinil-meti])-amino]-4-pirimidin (/I/ képletű vegyület, ahol R - metil, R1 = 3-piridinil, n = 1) 65 1,59 g (10 mmól) 2,5-dimetil-4-hidroxi-6- —klór-piriinidin 10 ml THF-ben készült szuszpenziójához hozzáadunk 3,1 ml (3,24 g, 30 mmól) 3-metil-amino-pirimidint. Az elegye! 4 0 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 23 °C-ra lehűtjük, és leszűrjük. A szűrletet 20 ml vízzel trituráljuk és újra leszűrjük. Az elválasztott szilárd terméket metanol-dietil-éter-elegyéből átkriBtályosítjuk, és így 1,7 g (55%) tiszta terméket kapunk, o.p.: 282-284 “C. 1 rl NMK-spektrum (s IR-spektrum (KBr): UV-spektrum (MeOH):x T ömeg-spektrum: Elemanalízis a CuHuNiO C (%) számított: 62,60 talált: 62,10 (200 MHz, DMSO-Ds): á 11,75 (br s, 1H), 8,5 (m, 2H), 7,8 (m, 1H) 7,4 (m, 1H) 6,05 (t, 1H), 4,6 2H), 2,2 (s, 3H), 1,8 3H); 3320, 2200-3200, 1600 cm-1; 270 (c 11 550), 220 (t 38 2040); m/e 230 (M*, 100%); képletre; H (%) N (%) 6,08 24,34 5,95 24,89 6. példa 5-Fluor-l ,4-dihidro-2-metil-6-f {3-piridi- nií-metil)-arninoJ-4-pirimídinon (/I/ képletü vegyület, ahol R = fluor, R1 = 3-piridinil, n = 1) A) lépés: Dietil-fluor-malonát A J. Chem. Soc. 1959, 3286 helyen ismertetett módon 2,4 g (50 mmól) hexánnal kétszer előmosott nátrium-hidrid 10 ml THF-ben készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 4,8 ml (5,3 g, 50 ml) etil-fluor-azetátot. Az adagolás befejezése után élénk reakció figyelhető meg. A kapott elegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 4,8 ml (5,4 g 50 mmól) etil-klór-formiát 5 ml THF-ben készült elegyét. A reakcióelegyet 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 23 °C-ra lehűtjük, és óvatosan hígítjuk vízzel. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszéritjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 5,7 g maradékot HPLC útján tisztítjuk, így 1,95 g (22%) tiszta terméket kapunk sárga olaj formájában. *H NMR-spektrum (60 MHz, CDCla): i 5,31 (t, 1H), 4,40 <q, 4H), 1,35 (t, 6H); IR-spektrum (CHCh): 1750 cm-1. B) lépés: 2-Metil-4,6-dihidroxi-5-fluor-pirimidin A J. Chem. Soc. 1959, 3286 helyen isme -teleit módon 0,92 g (40 mmól) fém-nátrium 20 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,08 g (22 mmól) acetamidin-7
