195786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített-6-amino-pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195786

8

Elemanalizis a C5H5CIN2O képletre:

C (%) H (%) N (%)

számítolt.: 41,52 3,46 19,38

talált: 41,44 3,55 19,32.

B) lépés: 2-Metil-4-hidroxi-5-bróm-6-klór-pirimidin

6,15 g (425 mmól) A) lépésben kapott termék 150 ml jégecettel készült oldatát és 600 ml kloroformot 23 °C-on keverünk, és cseppenként hozzáadunk 30,9 ml (96,4 g, 603 mmól, 1,3 ekvivalens) brómot. A közel homogén oldatból gyorsan csapadék válik ki. A reakcióelegyet 18 óra hosszat 23 °C-on keverjük, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az egyesitett maradékokat és az elválasztott szilárd terméket vízből átkristályosítjuk, vákuumban szárítjuk, így 73,3 g (353 mmól, 83%) terméket kapunk fehér kristályos anyag formájában, o.p.: 248-249 °C.

!H NMR-spektrura (200 MHz, DMS0-De):S 12,60

(brs, 1H), 2,14 (s, 3H):

IR-spektrum (KBr): 2700-3100, 1660

(C = 0), 1590 (C =

= C, C = N) cm-1:

UV-spektrum (MeOH): X 287,0 (c 6600),

233,5 (e 4280):

Tömeg-spektrum: m/e 224 (M*,

100%), 222 (M*,

81%), 196 (M* -C0,

25%), 194 (M* -C0,

18%).

C) lépés: 5-bróm-2-metil-6-( (3-piridinil-metil)-amino]-4-pirimidinol

5,11 g (24,6 mmól) B) lépésében kapott termék, és 7,50 ml (7,97 g, 73,8 mmól, 3 ekvivalens) 3-(amino-metil)-piridin 15 ml dimetoxi-etán (DME) kevert szuszpenzióját 70 “C- on, száraz atmoszférában 21 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet 23 °C-ra lehűtjük, és 9 ml vizzel hígítjuk, és 15 percig keverjük. A kivált csapadékot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, 5 ml dietil-éterrel és 5 ml vizzel öblítjük, metanolból átkristályosítjuk (580 ml forró metanolban oldjuk, betöményítjük 280 ml-re, így 4,43 g szabad bázist kapunk, az anyalúgot tovább töményítjük 90 ml-re, így 1,3 g szabad bázist kapunk), így összesen 5,54 g (18,8 mmól) analitikai tisztaságú szabad bázist kapunk. 30 g kiindulási anyagból (134 mmól, 2-metil-4-hidroxi-5-bróm-6-klór-pirimidin) a fentiekben leírtakkal arányos anyagmennyiségekkel

40,6 g nyers szabad bázist kapunk, amelyet 650 ml metanol és kloroform 1 : 1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítunk három részletben, így 33,2 g (112 mmól, 84%) tiszta szabad bázist kapunk, o.p.: 251-252 °C.

12,6 g (42,5 mmól) szabad bázist 80 ml metanolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 43 ml (86 mmól, 2 ekvivalens) 2 n metanolos sósavat. A szuszpenziót keverjük, amely először homogén lesz, majd fehér csapadék képződik. A kivált csapadékot elválasztjuk,

metanolból átkristályosítjuk, így két részletben összesen 13,1 g (39,6 mmól) tiszta monohidroklorid-sót kapunk, o.p: 258-259 *C

(bomlik).

Szabad bázis:

‘H NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-De):

i 12,00 (br s,lH), 8,52 (br s,lH), 8,42 (m,lH),

7,65 <m,lli), 7,30 (m,2H),

4,55 (d, J = 8Hz,2H),

2.15 (s, 3H);

IR-spektrum (KBr): 3260, 3170 (NH), 3000,

2800 (CH), 1660 (C = 0),' 1600 (C = C,C = N) cm'1; UV-spektrum (MeOH): X 270,0 (e 9877), 221,5 (c 26 640);

Tömeg-spektrum: m/e 296 (M*, 35%), 294

(M*, 36%), 215 (M*-Br,

50%), 107 (CeHiNj,

100%);

Blemanalízis a CuHuNiBrO képletre:

C (%) H (%) N(%)

számítolt: 44,76 3,76 18,98

talált: 44,58 3,99 18,71

Hidroklorid-só:

’H NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-Ds): é 12,1 (br s, 1H), 8,78 (m, 2H), 8,40 <m, 1H), 7,95 (m,

1H), 7,42 (m, 1H, NH),

4,70 (d, J = 8 Hz, 2H),

2.15 (s, 3H);

IR-spektrum (KBr): 3370 (NH), 2500-3000

(CH), 1650 (C = O),

1610, 1585 (C = C,

C = N) cm"1;

UV-spektrum (MeOH): X 266,5 (c 10 540),

221,0 (c 30 620);

Tömeg-spektrum: m/e 296 (M‘-HC1,

49%), 294 (M*-HC1,

49%), 215 (M*-HC1-Br, 93%), 107

(CsHtNz, 100%);

2. példa

l,4-Dihidro-2,5-dimetil-S-[2-(l-melil-líí-pirrol-2-il)-eti]-amino]-4-pirimidinon (I) képletű vegyület, ahol R = -CHs, R1 = = l-metil-lH-pirrol-2-il-csoport, n = 2)

A) lépés: 2,5-Dimetil-4,6-dihidroxi-pirimidin

A D. J. Brown és munkatársai, J. Chem. 80c. 1964, 3204, irodalmi helyen ismertetett módszer szerint 9,2 g (400 mmól) fémnátrium 200 ml metanollal készült oldatát először 1 9,8 g (210 mmól) acetamid-hirokloriddal, majd 34,4 ml (34,8 g, 200 mmól) dietil-metil-malonáttal kezeljük. A reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 23 °C-ra lehűtjük és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot egyesítjük a leszűrt szilárd anyaggal, és az (gészet feloldjuk 300 ml vízben. A vizes oldatot 133 ml 3 n sósavval megsavanyítjuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5