195786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített-6-amino-pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
a 195786 6 dául az. izotóriia biztosítósához elegendő mennysiségű sót vagy glükózt. A tabletta formájú készítmények a hatóanyagot olyan nem toxikus farmakológiái hordozókkal elkeverve tartalmazzák, amelyek alkalmasak tabletták előállításához. Alkalmas farmakológiai hordozók például a keményítő, tejcukor, bizonyos típusú agyagásványok, stb. A tabletták lehetnek be nem vont tabletták vagy bevonattal ellátott tabletták. A bevonat a szokásos módszerekkel készülhet, például olyan bevonat lehet, amely megakadályozza a tabletták szétesését és az abszorpciót a gasztrointesztinális traktusban, így hosszabb időre biztosítja a hatást, A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó szuszpenzió egy vagy több, a szuszpenzió-gyártásban szokásos segédanyagot íb tartalmazhat. Ilyenek például a metil-cellulóz, nátrium-alginát, akácmézga, lecitin, stb. A vizes szuszpenziók tartalmazhatnak továbbá konzerválószereket, színezőanyagot, ízesítőanyagot és édesítőszert is. A nem vizes szuszpenziók úgy állíhatók elő, hogy a hatóanyagot növényi olajban, például földimogyoró, olíva-, szezám- vagy kókuszolajban vagy ásványi olajban, például folyékony paraffinban szuszpendáljuk. A szuszpenzió töltőanyagot, például szilárd paraffint vagy cetilalkoholt is tartalmazhat. Ezek a kompozíciók is tartalmazhatnak édesítő-, ízesítőszert és antioxidánst. A kardiotóniás szerként adagolt (I) általános képletű vegyületek dózisa az adagolás módjától, és az illető választott vegyülettől függ, továbbá a kezelendő személy korától,, testsúlyától és általános egészségi állapotától, valamint a tünetek természetétől és mértékétől. A kezelést általában kis dózissal kezdjük, célszerűen az optimálisnál alacsonyabb dózissal. Ezután a dózist kis lépésekben emeljük, míg a körülményekhez képest optimális hatást nem érünk el. A találmány szerinti ejárással előállított vegyületeket kívánatos olyan dózissal adagolni, ami az elvárt hatást eredményezi, de nem okoz káros vagy veszélyes mellékhatást. Például a vegyületek orálisan adagolva kardiotóniás hatást fejtenek ki mintegy 0,05 - 50 mg-testtömeg kilogramm dózis esetén napi egy vagy több részletben történő alkalmazáskor, bár az említett variációk lehetségesek. A kívánt hatás elérésére célszerűen napi egy vagy több adagban, testömeg kilogrammonként 0,2- 20 mg hatóanyagot alkalmazunk orálisan. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általólnos képletű vegyületek kongesztív szivhibák kezelésére is használhatók más, szokásosan a kongesztív szívhibák kezelésére alkalmazott hatóanyagok hatásos mennyiségével együtt. Ilyenek például a vazodilatátorok, pl. izoszorbid-dinitrát, kaptopril, nifedipin, hidralazin és prazoszin; diuretikumok, pl. hidrokloro-tiazid, furoszemid és spironolakton; és más kardiotóniás szerek, pl. digitalisz és dobutainin. A fenti szerek kombinációja helyettesíthető egyetlen szerrel. Az alkalmazás előnyös módja, összetétele és dózisa jól ismert az irodalomból, például „Physician Desk Reference", 37, Kiadó: Medical Economics Co., Oradell, N.J. USA, 1983. Kombinált adagolás esetén az (I) általános képletű vegyületeket az előzőekben leírt módon adagoljuk. Az (1) általálnos képletű vegyületeket a következőképpen lehet előállítani. Az A reakcióvázlaton bemutatjuk néhány (1) általólnos képletű vegyület előállításának módját. Eszerint (II) általános képletű vegyületeket - ahol R jelentése a fenti (III) általános képletű aminokkal reagáltatunk ahoi R1 és n jelentése a fenti -. A reakciót 1 - 5 ekvivalens (III) általános képletű amin felhasználásával, inert szerves oldószerben, előnyösen 1,2-dimetoxi-etánban, mintegy 50 - -100 °C hőmérsékleten, mintegy 10-30 óra alatt hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy 2-metil-4,6-dihidroxi- 5-helyettesített-pirimidint foszfor-oxi-k lóridban kénsavval kezelünk. Az olyan (II) általálnos képletű pirimidineket, amelyekben R jelentése brómatoin, úgy állítjuk elő, hogy 2-metil-4-hidroxi-6-klór-pirimidint brómozunk, amelyet 2-metil-4,6-diklór-pirimidinből kénsavas kezeléssel állítunk elő. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa 5-Rróm-2-metil-6-[ (3-piridinil-metil)amino]-4-pirimidinol (/I/ képlet, ahol R = Br, R1 = 3-piridinil-csoport, n = 1) A) lépés: 2-Metil-4-hidroxi-6-klór-pirimidin 8,5 ml víz és 32 ml kénsav oldatához hozzáadunk 13,4 g (82 mmól) 2-metil-4,6-diklór-pirimidint. Az elegyet 23 °C-on egy óra hosszat keverjük, majd 24 g (600 mmól) nótrium-hidroxidot tartalmazó jeges vízre öntjük . Amikor a jég megolvad, 90 g nótrium-kloridot adunk az elegyhez és hagyjuk feloldódni. A kivált csapadékot leszűrjük és így 9,5 g anyagot kapunk (80%). Ebből vett analitikai mintát etanolból ótkristályositunk, o.p.: 230-234 °C, pelyhes sárga anyag. ’H NMR-spektrum (60 MHz, DMS0-D6):S 13,0 (brs,lH,0H), 6,45 (s,lll), 2,32 (s,3H): ÍR-spektrum (Nujol): 2600-3100, 1650, 855 cm"1; UV/spektrum (MeOIl): X 276,5 (t 4454), 225,0 (c 5663): Tömeg-spektrum: m/e 144 (M*, 100%), 116 (M* -C0, 53%): 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
