195786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyettesített-6-amino-pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

21

195786

22

Vegyület (példa száma)

HCso

11.

1 x io-5 mól/1

12.

5 x ]()-<> mól/1

13.

3,7 x 10-6 mól/1

14.

(86% emelkedés 10"4 mól/l-nél)

15.

2,3 x 10-6 mól/1

16.

8,2 x 10-6 mól/1

17.

(185% emelkedés 10"* mól/l-nél)

16. példa

Pentobarbitallal kiváltott szívelégtelenség kutyákban

Kutyát (bármilyen neműt) anesztetizáltunk Na-pentobarbital 30-35 mg/kg mennyiségével intravénásán. Az állatot mesterségesen lélegeztettük 20 belégzén/perc (14 cmVkg) sebessége. Mindkét combi vénába kanült helyeztünk. Az egyik kanült a pentobarbital bevezetésére használtuk, a szívhiba kiváltására, illetve fenntartására, a másikat pedig a teszt-vegy ület bevezetésére. Egy kanült az aortába vezettünk a combi artérián keresztül, és a kanült vérnyomásmérővel kötöttük össze a szisztolés, diasztolés és az átlag aortás vérnyomás mérésére. Millar nyomás-érintő katétert vezettünk a másik combi artériába és felvezettük a jobb kamrába az intravénás nyomás és dP/dt észlelésére. Bőralatti tű elektródokat használtunk az ólom (Il)-elektrokardiogram és szívverés sebességének észlelésére.

Legalább 30 perc stabilizálás után kiváltottuk a kisérleti szivhibát Na-pentobar- H) bital 0,75 mg/kg/perc i.v. adagolásával 0,2_ ml sóoldat/perc oldatban adagolva, míg 40-50%os dP/dt pozitív csúcscsökkenést nem észleltünk. A hibás állapotot ezen a szinten tartottuk a kísérlet folyamán Na-pentobarbital 20 0,11-0,15 mg/kg/perc mennyiségben történő

folyamatos adagolásával. Amikor a szitentartó adagolást megkezdtük, legalább 15 percet hagytunk eltelni a tesztvegyület adagolása előtt.

2;) A tesztvegyületeket n sóoldatban oldottuk Fokozatosan emelkedő dózisokat adtunk 30 perc - I óra időközönként i.v., a terápiás aránytól (50% emelkedés a dP/dt értékben) toxikus arányig (az aritmia megjelenése), 30 ahol lehetett.

Ezzel a módszerrel a következő (1) általános képletű vegyületek mutatkoztak hatásosnak a szív összehúzódásának fokozásában (az i.v. adagolt vegyület mennyisége mg/kg- 35 testtömeg értékben, 50%-os dP/dt emelkedést okozott).

2. táblázat

Pentobarbitallal kiváltott szívelégtelenség kutyában

Vegyület (példa száma) EDso mg/kg i.v.

1.

0,012

2.-3.

0,02

4.

0,04

5.

0,05

6.-7.

0,13

8.-9.

0,03

10.-11.-12.

0,04

13.

0,05

14.

0,04

15.

0,01

16.-17.

0,50

12