195784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arfamenin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 195781 10 pH-értékét 1 n sósavval 2.0-ra állítjuk, majd n-butanollal extrákéijuk. A n-butanolos fázist vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot 20 g szílikagéllel készült oszlopon fcromatografaljuk, az eluálást kloroform-metanol elegyekkel végezzük úgy, hogy az egymás után következő eluélások sorén a kloroform aránya a metanolhoz gradiens viszony szerint 15 : 1-ről 2 : 1-re változik. A cim szerinti termék a 60-120. frakciókban található, amelyekben a kloroform aránya a metanolhoz 2 : 1. E frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. így 116 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, amelynek tömegspektrometriás jellemzője: m/z 445(MH*). Elemzés: C24H30N4O5 .H2O (relatív molekulatomé g: 472,54). C% HX N% számított: 61.00 6.83 11.86 talált: 61.37 6.68 11.70 b) lépés: 2-Benzil-5-(benzil-oxi-karbonil-amino)-8-[ (4,6-dimetil-2-pirimidinil)amino]-4-oxo-oktánsav előállításit 110 mg a) lépés szerint készült termék, 150 mg 2,4-pentándion és 100 mg vízmentes kálium-karbonát 1,5 ml 1:1 arányú dioxán-víz elegyel készült oldatát 37 UC hőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után az elegy pH-értékét 1 n sósavoldattal 5,7-re állítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 g szilikagélböl készített oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform-metanol elegyekkel végezzük úgy, hogy az egymás után következő eluélások során a kloroform aránya a metanolhoz a gradiens viszony szerint 50 : 1-ről 10 : 1-re változik. A cím szerinti termék az eluátum 8-70. frakcióiban található. E frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. így 78 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk a b) lépés, azaz a 3. példa cim szerinti termékét, amelynek tömegspektrometriás jellemzője: m/z 519 (MH*). A 3. példa b) lépésében kapott termék infravörös elnyelési színképe (amelyet KBrban vettünk fel) a csatolt rajzon a 3. ábrán látható. m-NMR (CDCb, é ppm, 200 MHz): 1,48 - 2,00 (CH2 x 2), 2,23 (CH3 x 2), 2,45 - 3,45 (CH.CH2 x 3), 4,26 (CH), 5,00 (CH), 6,16 (CsHí), 7,05 - 7,27 (CeHs x 2). Elemzés: C29H34N4O5.1/2 H2O (relativ molekulatömeg: 527,62) C% HX NX számított: 66.02 6.69 10.62 talált: 66.39 6.70 10.52 4 4. példa 5-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-8-( (4,G-dimetil-2-pirimidini!)-aminoj-2-(4-hidroxi-benzil)-4-oxo-oktánsav előállítása G a) lépés: 5-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-8-güanidino-2-(4-hidroxi-benzil )-4-oxo-oktánsav előállítása 150 mg arfamenin-B-hidroklorid, 176 mg nátrium-karbonát és 230 mg S-(benzil-oxi-karbonil )-4,6-dimetil-2-merkapto-pirimidinil 20 ml 1:1 arányú dioxón-viz elegyével készült oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegy pH-értékét 1 n sósavoldattal 2,0-re állítjuk, s utána n-butanollal extraháljuk. Az n-butanolos fázist vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 40% metanolt tartalmazó vízben oldjuk, és ezt az oldatot CM-Sephadex C-25 (H*, 15 ml) töltetű oszlopon vezetjük ót. Az oszlopot előbb 40% metanolt tartalmazó vízzel átmossuk, majd 40% metanolt tartalmazó vízzel és 0,01 n sósavoldattal elualjuk. A cím szerinti termék az eluátum 8-20. frakcióiban található. Ezeket a frakciókat egyesítjük, az oldat pH-értékét 2,0-re állítjuk és n-butanollal ismét extraháljuk. Az n-butanol fázist vizzel mossuk és szárazra pároljuk. így 167 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk az a) lépés cim szerinti termékét, amelynek tömegspektronietriás jellemzője: m/z 471 (MH*). Elemzés: C24H30N4O6.1/2 II2O (relativ molekulatömeg: 479,53) C% HX NX számított: 60.11 6.52 11.68 talált: ■ 60.41 6.55 11.51 b) lépés: 5-(Benzil-oxi-karboniI-amino)-8-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-amino]-2- (4-hidroxi-benzil)-4-oxo-oktánsav előállítása 150 mg a) lépés szerint készült termék, 200 mg 2,4-pentándion és 100 mg vízmentes kálium-karbonát 1,5 ml 1:1 arányú dioxsn-víz eleggyel készült oldatét 37 °C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után az elegy pH-értékét 1 n sóssavoldattal 5,7-re állítjuk, s utána szárazra pároljuk. A maradékot metanolban oldjuk és az oldatlan anyagok eltávolítása céljából megszűrjük. Utána 5 g szilikagéllel készült oszlopon kromatografáljuk, és az eluálást kloroform-metanol elegyekkel végezzük úgy, hogy az egymás után következő eluélások sorén a kloroform aránya a metanolhoz a gradiens viszony szerint 50 : 1-ről 10 : 1-re változik. A cím szerinti termék az eluátum 13-41. frakcióiban található. E frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. így 109 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk a b) lépés, azaz a 4. példa cím szerinti termékét, amelynek tömegspektrometriás jellemzője: m/z 544 (MII*). Elemzés: C23Fl34Nb0e.l/2 H2O (relatív molekulatömeg: 543,62) C%, H% NX számított: 61.07 6.49 10.31 talált: 64.13 6.26 9.96 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
