195784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arfamenin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195784 8 mal, színtelen por formájában kapjuk az a) lépés cím termékét, amelynek tömegspektrometriás jellemzője: m/z -125 (MH*). Elemzés: C23H26M4OJ íreletiv molekulatömeg: 424,5) CX HX NX számított: 65.08 6.65 13.20 talált: 64.55 7.01 12.88 b) lépés: 2-Benzil-5-(benzoil-amino)-8- -[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)-amino-4-oxo-oktánsav [(I) vegyület] előállítása 87 mg a) lépés szerint készült termék, 126 mg 2,4-pentandion (acetil-aceton) és 100 mg vízmentes kálium-karbonát 1,5 ml 1 : 1 arányú dioxán-viz eleggyel készült oldatát éjszakán át 37 °C hőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegy pH-értékét 1 n sósavoldattal 5,0-ra állítjuk, és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 5 g szilikagéllel készített oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform-metanol elegyekkel végezzük úgy, hogy az egymás után következő eluálások során a kloroform aránya a metanolhoz gradiens viszonj szerint 50 : 1-ről 20 : 1-re változik. A cím szerinti termék a 16-24. frakciókban (amelyekben a kloroform aránya a metanolhoz 20 : 1) található. E frakciókat egyesítjük és betőményitjük. így 54 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk a b) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékét, amelynek tömegspektrometriás jellemzője: m/z 489 (MH4). Elemzés: C2SH32N4O4 (relativ molekulatömeg: 488,59) C% H% N% számított: 68.83 6.60 11.47 talált: 68.66 6.77 11.27 Az 1. példa b) lépésében kapott termék 134-137 °C-on olvad, és infravörös elnyelési színképe (amelyet KBr-ban vettünk fel) a csatolt rajzon, az 1. ábrán látható. iH-NMR (CH3OD-CDCI3, & ppm, 200 MHz): 1,52 - 2,03 (CHz x 2), 2,21 (CHs x 2), 2,39 -3,29 (CH, CHz x 3), 4,74 (CH), 6,24 (CH), 7,1 -7,3 (CsHs), 7,54 (CeHs). 2. példa 5-(Benzoil-amino)-8-[ (4,6-dimetil-2-pirimidinil)-amino]-2-(4-hidroxi-benzil)-4- -oxo-oktánsav előállítása a.) lépés: 5-(Benzoil-amino)-8-guanidino-2-(4-hidroxi-benzil)-4-oxo-oktánsav előállítása 300 mg arfamenin-B-hidroklorid 2 ml vízzel készült oldatához 140 ul benzoil-kloi'idot és 170 mg nátrium-karbonátot adagolunk öt egyenlő részletben, 30 perces időközökben, jéghűtés és keverés közben. A reakció befejeződése után az elegyet 1 n sósavval 7,0 pH-értékre állítjuk, majd étert adunk hozzá. Az így kapott csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk. így 270 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, melynek tömegspektrometriás jellemzője: m/z 441 (MH*). Elemzés. C23II2SN4O4 (relativ molekulatömeg: 440,5). C% HX NX számitól): 62.70 6.41 12.72 talált: 62.96 6.61 12.63 b) lépés: 5-(benzoil-amino)-8-[(4,6-dimetil-2-pirin>idinil)-aminoJ-2-(4-hidroxi-benzil)-4-oxo-cktánsav előállítása 220 mg 2. példa a) lépése szerint készült termék, 315 mg 2,4-pentándion és 100 mg vízmentes kálium-karbonát 1,5 ml 1 : 1 arányú dioxán-vízzel készült oldatát éjszakár át 37 °C hőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet pH-értékét 1 n sósavval 5,0-re állítjuk és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 5 g szilikagélböl készült oszlopon kromatografáljuk és az eluálást kloroform-metanol elegyekkel végezzük úgy, hogy az egymás után következő eluálások során a kloroform aránya a metanolhoz gradiens viszony szerint 50 : 1- ről 10 : 1-re változik. A cím szerinti termék a 22-31. frakciókban található, amelyekben a kloroform aránya a metanolhoz 10 : 1. E frakciókat egyesitjük és szárazra pároljuk, így 59 mg hozammal, színtelen por alakjában kapjuk a b) lépés, azaz a 2. példa cím szerinti termékét, amelynek tömegspektrometriás jellemzője: m/z 505 (MH*). Elemzés C2SH32N4O5 (relatív molekulatömeg: 504,58). C% H% NX számítót t: 66.65 6.39 11.10 talált: 66.23 6.80 10.72 A 2. példa b) lépésében kapott termék 110 - 113 °C-on olvad, és (KBr-ban felvett) infravörös elnyelési színképe a csatolt rajzon a 2. ábrán látható. ‘H-NMR (CH3OD + CDCb, & ppm, 200 MHz): 1,26 - 2,19 (CH2 x 2), 2,29 (CH3 x 2), 2,29 -3,30 (CH, CH2 x 3), 4,77 (CH), 6,31 (CH), 6,80 (C6H4), 7,54 (Cells). 3. példa 2-Benzi!-5-( benzil-oxi-karbonil-amino)-8- -[ (4,6-dimetil-2-pirimidinil)-amino]-4- -oxo-oktánsav előállítása a/ lépés: 2-Benzil-5-(benzil-oxi-karboni)-amino)-8-guanidino-4-oxo-oktánsav előállítása 150 mg arfamenin-A hidroklorid, 176 mg nátrium-hidrogén-karbonát és 230 mg S-(benzil-o>;i-karbonil)-4,6-dimetil-2-merkapto-pirimidin 20 ml 1:1 arányú dioxán-víz eleggyel készült oldatát éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után az elegy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05 5
