195783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiroindének és spiro- 1,2-dihidro-naftalinok előállítására
9 195783 10 (5) megmérjük, képesek-e késleltetni a hályogképződési és csökkenteni a szemlencse homályosságának súlyosságát krónikusan galaktozémiás patkányoknál; (6) megmérjük, mennyire akadályozzák meg a szorbit akkumulációt és a hályogképződést glükózzal inkubált izolált patkány-szemlencsénél, és (7) megmérjük, mennyire képesek csökkenteni a már megemelkedett szórbitszinlet glükózzal inkubált iz.olált patkány-szemlencsékben. A találmány szerinti eljárást a következő példákon keresztül mutatjuk be: nem korlátozzuk azonban a találmányt ezekre a példákra. A proton magmágneses rezonancia spektrumokat (NMR) perdeutero-diinetil-szulfoxid oldatban (DMSO-dc) vettük fel, és a csúcsok helyzetét ppm értékben adjuk meg a tetrametil-szilántól lefelé számítva. A csúcsok formáját a kővetkezőképpen jelöljük: s; szingulett; d; dublett; t; triplett; q; kvartett; m; multiplett; br; széles; 1. Példa A. (+) 7'-Fluor-4 ’-hidroxi-3'-metil-spi-ro-f imidazolin-4,1 ’-1 ’,2’,3’,4’-tetrahidro-naftalin]-2,5-dion 99,5 g (0,379 mól) (±) 7’-fluor-4’-hidroxi-3’-metil-spiro[imidazolidin-4,1 ’-l’,2’,3’,4’-tetrahidronaftalin]-2,5-diont 171,0 g (0,398 mól) brucin-dihidráttal elegyítünk, és reflux hőmérsékleten 1,4 liter etanolban feloldjuk. Az etanolt még melegen szűrjük a kismennyiségű oldhatatlan anyag eltávolítása céljából és vákuumban bepároljuk hab képződéséig. Ezt a habot 3,0 liter acetonitrillel elegyítjük reflux hőmérsékleten. Ezalatt kevés szilárd anyag keletkezik. A reakcióelegyet 23 °C—ra hagyjuk lehűlni. A keletkezett szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, így 128,96 g szilárd anyagot nyerünk, melynek op.-ja: 222-224 °C; [cc]d25 = -6,4° (metanol, C = 1). Hasonló módon 20,34 g raoém alkoholból izolálunk 24.82 g brucinsót: op.: 224-226 °C; [«:]d25 = -5,8° (metanol, C = 1). Az egyesített sókat reflux hőmérsékleten 1,5 liter ac.etonitrilhez adjuk; 200 ml acetonitrilt kiforralunk és a reakcióelegyet 20 órán át hűlni hagyjuk 23 °C-on. A képződött szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, szárítjuk, így 137,63 g-ot nyerünk. op.: 226-227 °C; [<c]d25 = +3,6° (metanol, C = 1). Ezt az anyagot 1 liter forró acetonilrilben szuszpendáljuk, hűlni hagyjuk 23 °C-ra és a keletkezett szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, szárítjuk, így 128,63 g-ot kapunk: op.: 227-228 °C; [<c]d25 = + 5,0° (metanol, C = 1). A sókomponenseket elválasztjuk úgy, hogy az anyagot 1 liter kloroformban szuszpendáljuk 23 °C-on 1 órán át, majd a reakcióelegyet 20 órán át 23 °fi-on tartjuk. A képződött szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk, igy 45,45 g, a címben megadott vegyülelet nyerünk; op.: 257-258 °C: [oc]o25 = + 120,1° (metanol, C = 1). Az abszolút konfiguráció a 4,1’,3’ és 4’ centrumoknál 4,1’S, 3’R és 4'S az egykristály röntgendifrakciós, a magmágneses rezonancia vizsgálatok és a kémiai egymásközti átalakítás alapján. _ B. 7’-i'luor-3’-metH-[ 4,1’S-spirofimidazolidin-4,1 ’-(2’H)-naftalin ]-2,5-dian] (n = 1, X = metilcsoport, Y = fluoratom) 24,4 g (0,1 mól) 7’-fluor-4’-hidroxi-3’-metil-4,1’S, 3’R, 4’S-spiro[imidazolidin-4,l’-l’, 2?,3’,4’-tetraliidranaftalin]-2,5-dion és 30 mg p-toluolszulfonsav 124 ml toluollal készített oldatát visszafolyó hűtő alkalmazásával 20 órán át hevítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetálos fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrim-szulfálon szárítjuk. Az etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk és 21,09 g 7’-fluor-3’-metil-4, l’S-spiro[imidazolidin-4,l’(2H)-naftaün]-2,5-diont nyerünk világosbarna szilárd anyag formájában; op.: 217-219 °C. [o )d25 = - 7,3 0 (metanol, 0=1). ESemanalizís adatok a C13H11N2O2F képletre: ■ számított: C 63,41%; H 4,50%; N 11,38%. márt: C 63,11%; H 4,83%; N 11,14%. 2. -Példa A. (-) 7'-Fluor-4 '-hidroxi-3'-metü-spiru-[imidazolidin-4,l’-l ',2',3',4'-tetrahidronaftalín ]2,5-dion Az 1A példában leírtak szerint járunk el, miután eltávolitottuk a 137,63 g szilárd anyagot - melynek op.-ja 226-227 °C, [uId25 = +3,6° (CH3OH, C=l) - a visszamaradt aoetonitril anyalűgot vákuumban habképződésig bepároljuk. Ezt a habot 1 liter kloroformmal keverjük, szilárd anyag keletkezik, ezt leszűrjük, alaposan kimossuk ötször 1 liter kloroform részletekkel, és szárítjuk. 48,22 g a címben megadott vegyülelet nyerünk, op.: 253-254 °C (bomlik); [oc]d25 = -14,2° (CHsOH, C=l). B. 7-Fluor-3’~metil-4,l’R spiro[imidazoli din-4,1 ’(2H)-naftalin-2,5-dion 7’-f)uor-4’-hidroxi-3'-metil-4,l ’R, 3’S, 4’R-spiro| imidazolidin-4,1’- 1 ’,2’,3’,4’,—-Ietrahidronnftalin]-2,5-dion 13,2 g-ját (4 9,9 mmól) 30 mg p-toluolszulfonsavval és 180 ml toluollal egyesítjük és visszafolyó hüte alkalmazáséval 4 órán ét melegítjük. További 30 mg p-toluolszulfonsavat adunk hoz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO 65 G
