195783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiroindének és spiro- 1,2-dihidro-naftalinok előállítására
11 195783 12 zá és a refluxátást még 27 órán át folytatjuk. Lehűlés után a toluolt dekantálással elválasztjuk a szilárd anyagtól, amelyet 1 n sósav és etil-acetát között megosztunk. Az etil-acetátos fázist 2x100 ml vízzel mossuk és utána vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítóanyagot szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk, így 8,96 g 7’-fluor-3’-metil-4, l’R-spiro[imidazolidin-4, 1’ (2’H)-naftalin]-2,5-dion vegyületet nyerünk aranyszínű szilárd anyag formában: op.: 214-216 °C: [cc]d25 = +3,0° (metanol, C = 1). NMR (MejSO) 10,75 (nagyon széles s, 1), 8,45 (br s, 1), 6,67-7,33 (m, 3), 6,25 (s, 1), 2,38-2,70 (m, 2), 1,87 (br s, 3). Elemanalízis adatok a CmHnNsOzF képletre: számított: C 63,41%; H 4,50%; N 11,38%. mért: C 63,05%; H 4,78%; N 11,06%. 3. Példa Spiro[imidazolidin-4,l’-(lH)indén]-2,5--dion 2,02 g (10 mmól) 2’,3’-dihidro-spiro[imidazolidin-4,l’-(lH)indén-2,5-diont 5,3 ml (20 mmól) bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamiddal és 25 ml etilén-dikloridban oldott 1,6 g (10 mmól) brómmal elegyítünk és visszafolyó hűtő alkalmazásával hevítjük, így egy vörösszínü oldat keletkezik. 25 perces refluxálás után a reakcióelegy színe halvány sárgává válik. További egy órán át refluxáljuk a reakcióelegyet, lehűtjük és vákuumban besűrítjük. 2,81 g olajat kapunk. Ezt az anyagot 100 °C-on 20 órán át keverjük, ez idő alatt egy szilárd anyag képződik, éterben szuszpendálva egy fehér szilárd anyagot nyerünk, amelyet szűrőre gyűjtünk és vákuumban szárítunk. így 1,2 g spiro[imidazolidin-4,l’-(lH)-indén]-2,5-diont nyerünk, melynek op.-ja: 259-260 °C (bomlik). Ezt az anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk és 640 mg, a címben megadott vegyületet nyerjük fehér kristályos formában. Op.: 267- -269 ®C (bomlik). NMR (Me2SO) 11,0 (nagyon széles s,l), 8,7 (br s, 1), 7,0-7,5 (m, 4), 6,93 (d, 1, J = 5,5 Hz), 6,30 (d, 1, J = 5,5 Hz). 4. Példa Spiro[imidazolidin-4,l'(2H)-naftaHn]-2,5--dion 4,33 g (20 mmól) 3’,4’-dihidro spiro[imidazolidin-4,l’(2H)naf talinl-2,5-diont 10,4 ml bisz(trimetil-szilil)trifluor-acetamiddal és 40 ml kloroformban oldott 3,59 g (22,5 mmól) brómmal melegítünk visszafolyó hűtő alkalmazásával 20 percig, majd olajjá bepároljuk, ezt 100 °C-on melegítjük, míg megszilárdul. Ezt az anyagot éterrel triturál-3 juk és a képződött szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, szárítjuk. 3,55 g spirol imidazolidin-4,l’(2H)-naftalin]-2,5-diont nyerünk, op.: 195-205 °C. NMR 5 (Me2S0) 13,0 (br, s, 1), 8,47 (br, s, 1), 6,97--7,23 (m, 4), 6,53 (d, 1, J = 10 Hz), 5,77-6,2 (m, 1), 2,57-2,87 (m, 2). Az 1-4. példák szerinti (I) általános képletü vegyületeket vizsgáltuk abból a ]() szempontból, hogy redukálni vagy inhibeálni képesek-e az aldóz-reduktáz enzim aktivitását, a 3 821 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárást kötve, és Hayman et al., Journal of 15 Biological Chemistry, 240, 877 (1965) eljárását alapul véve. Az alkalmazott szubsztrátum parciálisán tisztított aldóz-reduktáz enzim volt, melyet emberi placentából nyertünk. A vegyületeket 10"4 - 10‘s mól tartományban 20 vizsgáltuk, és azt találtuk, hogy inhibeálja az enzim aktivitását a nem kezelt kontrolihoz viszonyítva. 25 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek és optikai izomerjeik előállítására ahol 30 X jelentése hidrogénatom vagy 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport; n értéke nulla vagy egy; ób Y jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, 35 azzal jellemezve, hogy a) egy (VII) általános képletü vegyületből - melyben n, X és Y jelentése a fenti, A jelentése hidroxicsoport vagy halogénatom - eltávolítunk egy HA általános 40 képletü vegyületet és ha A jelentése halogénatorn, a (VII) általános képletü "egyűletben lévő imidcsoportot egy védőcsoporttal védjük, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy 45 b) egy olyan (II) általános képletü vegyületet, amelyben n, X és Y jelentése a *ent megadott, egy imid-védőcsoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatunk, a keletkezett vegyületet halogénezzük és 50 hevítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljáráB, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet, melyben A jelentése hidroxicsoport, n, X és Y jelentése az 1. 55 igénypontban megadott, dehidratálunk egy sav jelenlétében. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehidratálást egy, a reakcióban inert oldószer jelenlétében végezzük. 60 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként p-toluolszulfonsavat. alkalmazunk. 5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószer- 65 ként toluolt alkalmazunk, és a dehidratálást n toluol reflux hőmérsékleten végezzük. rajz A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 88.02-1.06-■! Alföldi N vonnia ih-brcren - Fel.-lő;-: vezető: Benkö István vezérigazgató
