195783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiroindének és spiro- 1,2-dihidro-naftalinok előállítására
195783 6 brómozas 25 és 100 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen kb. 60 °C-on, a 41- -bróm-származékra vezet. A 4’-halogénszármazékol 70 és 130 °C közötti hőmérséklettartomány ban, előnyösen kb. 100 °C-on hevítjük. Hevítés előtt az előbb említett nem reaktív halogénezett oldószert eltávolíthatjuk. Ebben az esetben egy ínért oldószert adagolhatunk hevítés előtt, úgymint toluolt, benzolt, magas forráspontú szénhidrogéneket, úgymint izooktánt vagy klórozott szénhidrogéneket. Alternatív módon a reakciót a B reakcióvázlat szerint is elvégezhetjük. A reakció úgy megy végbe, hogy egy (III) általános képletű vegyületet hevítünk egy savval eg.v, a reakcióban inert oldószerben 80 és 150 °C közötti hőmérséklettartományban. A sav általában egy erős ásványi vagy szerves sav, úgymint p-toluol-szulfonsav, sósav-, bróm-hidrogénsav, fluor-hidrogénsav, metán-szulfonsav. A reakcióban inert oldószer általában olyan, amelynek forráspontja 80 és 150 °C között van, úgymint a toluol, benzol vagy a magasabb forráspontú alkoholok, úgymint az n-butanol, 3-metil-2-butanol, 3-metii-n-butanol vagy izopropil-alkohol. A megfelelő (III) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet az A reakcióvázlat szerint reagáltatunk de elhagyjuk a folyamatból az in situ hevítési lépést (2. lépés). A keletkezett vegyület egy halogénatomot. tatalmaz a 3’-helyzetben ha n értéke nulla (indénszármazék) vagy a 4'-helyzetben, ha n értéke egy (l’,2’-dihidronaftalin-származék). Ezt a vegyületet vízben hidrolizáljuk 1 és 7 közötti pH értéken és kb. 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten. Alternatív módon (III) általános képletű vegyületeket, előállíthatjuk a C reakcióvázlat szerint. A megfelelő (IV) általános képletű benzol-omega-oxo-savakat, amelyek ismertek vagy előállíthatok az ismert vegvületekre leírt eljárásokkal analóg módon, reagáltatjuk egy ammóniumsóval, úgymint ammónium-karbonáttal és egy alkálifém-cianiddal úgymint nátrium- vagy kálium-cianiddal, előnyösen nátrium-cianiddal, vizes oldatban, úgymint vízben vagy egy víz-alkohol elegyben, pl. viz-etanol elegyben, 9 és 10 közötti pH értéken, előnyösen pH = 10 értéken és 50 és 100 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen kb. 70 °C-on, és így (V) általános képletű vegyületeket kapunk. A keletkezett (V) általános képletű kondenzációs terméket egy erős Lewis-savval, úgymint polifoszforsavval reagáltatjuk 100 és 200 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 150 °C-on, igy a (VI) általános képletű terméket kapjuk. Alternatív módon koncentrált kénsavat (6-9 M, előnyösen 9 M) alkalmazhatunk, és a reakciót 60 és 180 "C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen kb. 120 "C-on végezhetjük. Más erős l.ewis-sava-3 kat, úgymint aluinínium-trikloridot, vas(III)-kloridot és hasonlókat is alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek spirohoterociklusoH gyűrűjében lévő savas jellegű hidrogénatom következtében sókat képezhetünk gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal szokásos módszerekkel. így ezeket a sókat könnyen elkészíthetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket kezeljük a kívánt gyógyszerészetileg elfogadható kation vizes oldatával, és a kapott oldatot szárazra pároljuk, előnyösen csökkentett nyomáson. Alternatív módon az (I) általános képletű vegyületek rövidszénláncú alkohollal készített oldatát elegyítjük a kívánt fém alkoxidvegyületével, és az oldatot ezt követően szárazra pároljuk. Az e célra alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható kationok illetve sók magukban foglalják az alkálifém-kationokat, úgymint a nátrium- és káli— uinionokat, az ammonium vagy a vizoldható aminok addíciós sóit, úgymint a rövidszénláncú alkanol-ammónium és más szerves aminokkal képzett házikus sókat, melyek gyógyszerészetileg elfogadhatóak és az alkáli-földfém kationokat, úgymint a kalcium- és magnéziumionokat, de nem korlátozódnak ezekre. Az (I) általános képletű új vegyületek az aldóz-reduktáz enzim inhibitoraiként használhatók a cukorbajjal járó krónikus komplikációk, úgymint a diabetikus eredetű hólyagok, retinopátia és neuropstia kezelésében. A kezelés magában foglalja ezen állapotoknak mind a megelőzését, mind a csökkentését, A vegyületeket a betegnek a kezelés szükségessége esetén különféle szokásos adagolási módon adhatjuk be, beleértve az orális, parenterális és a helyi adagolást. Ezeket a vegyületeket általában orálisan vagy parenterálisan adjuk be kb. napi 0,5 és 25 mg/kg dózisban a kezelendő beteg testsúlyára számítva, előnyösen kb. 1,0 és 10 mg/kg dózisban. A dózis változtatása szükségszerűen előfordul azonban a kezelendő beteg állapotától függően. A gyógyszeradagolósért felelős személy határozza meg a megfelelő dózist az egyes betegek esetén. A találmány szerinti új vegyületeket beadhatjuk önmagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal előállított készítmények formájában, egyszeri vagy többszöri dózisban. Alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagok az inert szilárd hígító vagy tö.-tőanyagok, steril vizes oldatok és különféle szerves oldószerek. A gyógyszerészeti készítményeket, melyeket az új, (1) általános képletű vegyületek és a gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok elegyítésével állítunk elő, könnyen beadhatjuk változatos adagolási formákban, úgymint tabletták, porok, pasztillák (gyógycukor-szirupok), injekl a ható oldatok és hasonlók formájában. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben további alkotórészeket tartalmazhatnak, úgymint ízanyagokat, kötőanyagokat és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 65 60 65 4
