195783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiroindének és spiro- 1,2-dihidro-naftalinok előállítására
3 195783 4 A találmány olyan új spiro-3-hderoazolidin-dionok előállítására vonatkozik, melyek alkalmasak a cukorbajból (diabetes mellitus) származó bizonyos krónikus komplikációk, úgymint a diabetikus hályogok, recehártya betegség (retinopátia) és idegbetegség (neuropátia) kezelésére és olyan gyógyszer-kompozíciók előállítására, melyek ezeket a vagy ületeket hatóanyagként tartalmazzák. A múltban különböző próbálkozások történtek hatékonyabb orális antidiubetikus szerek előállítása céljából. Ezek a kísérletek általában új szerves vegyületek, különösen szulforiil-karbaniidok szintézisére irányultak és annak a meghatározására, hogy ezek a vegyületek lényegesen tudják-e csökkenteni a vércukor szintet orális adagolás esetén. Keveset tudunk azonban a szerves vegyületek hatásáról olyan vonatkozásban, hogy miként előzik meg, vagy hogyan csökkentik a diabetes krónikus komplikációit, úgymint a diabetikus hályogokat, idegbetegségeket (neuropátiát) és a recehártyabetegséget (retinopátiát). A 3 821 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli, hogy az aldóz-reduktáz inhibitorok, mint amilyen az 1,3-d ioxo-IH-benz(d,el) izokinolin-2-(311)-ecetsav és ennek származékai, használhatók ezen állapotok kezelésére. A 226 875 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, hogy a spirooxazolidin-dionok felhasználhatók a diabetes komplikációinak kezelésére, aldóz-reduktáz inhibitorokként. Az ilyen aldóz-roduktáz inhibitorok úgy halnak, hogy csökkentik az aldóz-reduktáz aktivitását, amely enzim elsősorban felelős az atdóz,oknak, úgymint a glükóz és galaktóznak a megfelelő poliolokká, úgymint szorbittá és galaktittá való redukciójának szabályozásáért az emberekben és állatokban. Ily módon megelőzhető vagy csökkenthető a galaktit nem kívánatos feldúsulása galaktozémiás betegek szemlencséjében és a szorbité a különböző diabetikus betegek szemlencséjében, perifériális idegkötegében és veséiben. Eszerint az ilyen vegyületek a gyógyászatban értékesek, mint aldóz-reduktóz inhibitorok bizonyos krónikus diabetikus komplikációknak, beleértve a szem megbetegedéseit, a leküzdésére, mivel ismeretes, hogy a szem lencséjében a poliolok jelenléte hályogképződéshez vezet, ami együttjár a lencse tisztaságának csökkentésével. A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általálnos kópletű spiro-3-heleroazolidindionok, ahol n értéke 0 vagy 1; X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Y jelentése, hirogénatom, halogénatom vagy trifluor-raetil-csoport. A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját képezik azok, melyekben X és Y mindegyike hidrogénatom. Az (1) általános képlelü vegyületek körébe tartoznak mind az optikailag aktív izomerek elogyei, mind az egyes optikai izomerek. A találmány azoknak a gyógyszerkészítményeknek előállítására is vonatkozik amelyek <;gy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot és egy (1) általános képletü vegyület'-t tartalmaznak. Előnyös kompoziciók azok, melyek olyan (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelyben n értéke egy, k jelentése hidrogénatom, Y jelentése fluoralom és a vegyüld a 4,1’S enantiomer. Szintén előnyös kompoziciók azok, melyek olyun (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelyben n értéke egy, X jelentése metilcsoporl és Y jelentése fluoratom, és még előnyösebben, a vegyület a 4,1’S negatívan forgató enantiomer. A találmány szerinti vegyületekkel diabéteszes betegeket a diabétesszel együttjáró komplikációk ellen kezelhetünk, úgy hogy a diabéteszen betegnek egy (I) általános képleté vegyület hatékony mennyiségét adunk be. Előnyös kezelés az, ha olyan (I) általános képletü vegyületet adunk be, amelyben X és V' jelentése hidrogénatom, és a vegyüld a 4,1’S enantiomer. Előnyös a kezelés az olyan (I) általános képletű vegyületlel is, amelyben n értéke egy, X jelentése metilc.soport, és Y jelentése fluoratom és még előnyösebb, ha a vegyület a 4,1’S negatívan forgatc enantiomer. Az olyan (I) általános képletü vegyületek számozási rendszerét, amelyekben n értéke nulla, az (1A) általános képlet mutatja be. Eze k az (IA) általános képletü vegyületek a 6’-Y-X-spiro[imidazolidin-4,l’-indén]-2,5- -dion származékok. Az olyan (1) általános képletű vegyületek számozási rendszerét, amelyekben n értéke egy, az (Iü) általános képlet mutatja be. Ezek a vegyületek a 7'-Z-3’-X-spiro[imidazolin-4.1 ’— 1 ’,2’-dihidronaf tali n]-2,5-dionok. Az A reakcióvázlatban feltüntetett (II) általános képletü vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő 1-indanonokból és 1-letralonokból jól ismert módszerekkel, úgymint a 4 117 230 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel. A (11) általános képletü vegyületeket kb. 0 és 60 ”C között, előnyösen kb. 25 “C-on egy olyan szerrel reagáltat juk, amely védi az imidocsoport nitrogénatomját, úgymint egy olyan perfluor-karboxil-iminnel, amely N-dialkil-szilil vagy ti ialkil-Bzilil és egy O-dialkil-szilil vagy trialkil-szilil csoportot tartalmaz, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos például N-(dimelil-szilil)-0-(dimetil-szilil)-perfluor-ecetsav-iminnel, egy nem reaktív halogénezett oldószerben, úgymint kloroformban, amely nem zavarja az ezt követő balogéi.ezési reakciót. Az in silu halogénezést előnyösen molekuláris halogénnel végezzük, úgymint brommal, klórral vagy jóddal, előnyösebben bróinmal. Például a farommal végzett in situ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
