195780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dihidrokinolon-karbonsav származékok előállítására
13 195780 14 gítunk. Az elegye! nitrogéngáz légkörben szobahőmérsékleten keverjük és hozzáadjuk 409 mg vízmentes cink-klorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően 20 perc múlva 360 mg etil-7-bróm-6,8-difluor-l-etil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát 10 ml telrahidrofuránnal készített oldatét és 124 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk az elegyhez. A keletkező elegyet 40- -45 °C-on melegítjük 18 óra hosszat. Az elegyet ezután lehűtjük és 200 ml vízbe öntjük, majd az egészet 20 percig keverjük ób kloroformmal háromszor extraháljuk. A Bzerves kivonatokat egyesítjük, vízzel moBsuk, szárítjuk és bepároljuk. A keletkező száraz nyerB terméket Bziliciumdioxid-oszlopon kromatograféljuk, az eluáláBt etil-acetáttal végezzük. Elkülönítés után 251 mg tiszta, szilárd terméket kapunk. Kitermelés 70X. NMR (CDCls, 60MHz): 8,4 (b, 1H), 8,1 (dd, 1H, J=9Hz éB 2Hz), 7,5 (s, 5H), 4,4 (m, 4H), 1,5 (t, 3H, J=6,5Hz) 1,4 (t, 3H, 6,5Hz). Ma: CioHuFíNOj képletre számított: 357,1178; talált: 357,1164. 6,8-Difluor-l-etil-7-fenil-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karbonsav (Ri=H; Rj=P; R3=fenil; Y=etil) P. 186 mg etil-6,8-difluor-l-etil-7-fenil-l,4- -dihidrokinol-4-on-3-karboxilátot feloldunk 10 ml 1:4 arányú hidrogénklorid/ecetsav elegyben és az oldatot 3,5 óra hosszat viszszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 114 mg szilárd terméket kapunk. Op.>260 °C. Kitermelés 66%. NMR (DMSO-ds, 250MHz): 8,75 <s, 1H), 7,9 (dd, 1H, J=9Hz és 2Hz), 7,35 (s, 5H), 4,5 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J= 6,5Hz). Ms: CiaHisFiNCh képletre számított: 329,0864; talált: 329,0860. Analízis Ci»Hj3PjN0í.2/3H20 képletre számított: C 63,34; H 4,00; N 4,10% talált: C 63,08; H 4,02; N 4,14% 2. példa Etil-6,8-difluor- l-etil-7 - (4-metiltio-fenil)-l,4-dihidrokínol-4-on-3-karboxilót (Ri=etil; Rj=F; R3=4-metiltio-fenil; Y=etil) 12,5 ml 2 mólos penlónos terc-butil-lítium-oldatot keverés közben, nilrogéngáz légkörben -78 ®C-on cseppenként hozzáadunk 2,53 g 4-bróm-tioanizol 35 ml száraz tetrahidrofurénnal készített oldatához. Az elegy keverését 1 óra hosszat folytatjuk -78 °C-on, majd hozzáadjuk 1,7 g vízmentes cink-klorid 25 ml telrahidrofuránnal készíteti oldatát és az elegyet további 15 petrcig keverjük -78 °0-on. A keletkező oldathoz hozzáadunk 620 mg pulládium-tetrakÍBz(trifeni]-foszfin)-! és hozzákeverjük 1,8 g etil-7- -bróm-6,8-difluor-l-elil-l ,4-dihidrokinol-4- -on-3-karhoxilát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése . után az elegyet további 15 percig keverjük - 78 6C-ori és utána lassú ütemben szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni A reakcióelegyhez további 24 óra múlva hozzáadunk 5 ml 5%-ob vizes ammónium-klorid-oldatot és 5 ml 1 mólos hidrogén-klorid-oldatot. Az elegyet 10 percig keverjük és utána 200 ml vízbe öntjük és háromszor 50 ml kloroformnál extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat egyszer vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így sárga színű szilárd nyers terméket kapunk. Ezt a terméket szilícium- dioxid-oszlopon tisztítjuk és etil-acetáttal eluáljuk, amelyből 1,7 g kívánt termékei különítünk el. Kitermelés 55%. NMR (CDCls, 60MHz): 8,35 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H, J=9Hz és 2Hz), 7,35 (m, 4H), 4,35 (2q, 4H, J=6,5Hz), 2,6 (s, 3H), 1,5 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,4 (t, 3H, J=6,5Hz). Ms C21H15F2NO3 képletre Számított: 403,1054; talált 403,1031. 3. példa Etil-6,8-difluor-l-etil-7-(4-metil-szulf i-nil-fenil)-l,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát (Ri=elil; R2=F; R3=4-metil-szulfinil-fenil; Y=etil) A. 101 mg 85%-06 m-klór-perbenzoesav 3 ml diklói—metánnal készített oldatát keverés közben cseppenként hozzáadjuk 201 mg etil-6,8-difluor-l-etil-7-(4-metiltio-fenil)-l,4- -dihidrokinol-4-on-3-karboxilét diklór-metános oldatához szobahőmérsékleten. Az elegyet 1,5 óra múlva kétszer mossuk 10-10 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonét-oldatlal, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így nyers termékként olajat kapunk. Az olajat Bzilikagél-oszlopon tisztítjuk és az eluálást etil-acetáttal végezzük, majd utána lépcsőzetes eluálást alkalmazunk etil-acetát/metanol eleggvel. Ily módon 90 mg kemény üvegszerű terméket kapunk. Kitermelés 43%. NMR (OIK’U, GOMllz): 8,4 (s, 111), 8,1 (dd, 1H, J=»Hz és 2Hz) 7,7 (m, 4H), 4,4 (2<j, 411, J=6,5Hz), 2,11 (s, 311), 1,5 (t, 311, .1=6,5Hz), 1,4 (t 3H, J=6,5Hz). 5 10 3 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
