195780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített dihidrokinolon-karbonsav származékok előállítására
31 195780 32 F. 5,92 g 3-(3-terc-butil-dimetil-Bzilil-oxi-inetil-fenil)-4-fluor-nitro-benzol 20 ml 50%-OB etil-acetát/hexán eleggyel készített oldatát hidrogénezzük 5 g 5%-os Bzénre felvitt palládium-katalizátor felett 3,5 atmoszféra nyomáson 15 percig. A reakcióelegyet Bzűrjük és bepároljuk, így 5,43 g nyers terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk minden tisztítás nélkül, de tisztíthatjuk is. Kitermelés 100%. NMR (CDCla, 250MHz): 7,45 (m, 4H), 6,98 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,62 (8 vonalas multiplett, 1H), 4,8 (s, 2H), 3,6 (br b, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,01 (s, 6H). MS: CxsHasFNOSi képletre számított: 331,1768; talált: 331,1776. Analízis CisHmFNOSí képletre számított: C 68,88; H 7,86; N 4,23% talált: C -69,15; H 8,18; N 4,14%. Dietil-[3-(3-terc-butil-dimetil-BZÍlil-oxi--metil-fenil)-4-fluor-anilino]-metil-malonát G. 5,4 g 3-(3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-fenil)-4~fluor-anilin és 3,9 ml dietil-etoxi-metilén-malonát elegyét 15 percig melegítjük 150 °C-on. Az elegyet ezután lehűtjük és a keletkező olajat szilikagélen' tisztítjuk, az eluáláBt 25%-os etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Ily módon a kívánt terméket kapjuk átlátszó halványzöld olaj alakjában. Kitermelés 90%. NMR (CDCls, 250MHz): 11,1 (d, 1H, J=9Hz), 8,5 (d, 1H, J=9Hz), 7,45 (m, 5H), 7,2 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,3 <m, 4H), 1,35 (m, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,15 (s, 6H). MS: C27H3sFN05Si képletre számított: 501,2346; talált: 501,2344. Analízis Cj-iHmFNOsSí képletre számított: C64.67; H 7,19; N 2,79% talált: C 64,47; H 7,06; N 2,97%. Etil-7-(3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-fenil)-6-fluor-4-hidroxi-kinolin-3--karboxilát H. 2,4 g dimetil-[3-(3-terc-butil-dimetil-Bzilil-oxi-metil-fenil)-4-fluor-anilinol-metil-malonát és 18 ml Dowtherm A elegyét 260 °C-on melegítjük 2,5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és hexánnal trituráljuk, így I. 13 g terméket kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Op. 310-312 °C. (bomlik). Kitermelés 52%. NMR (1% DMSO-d./TFA-d, 250MHz): 9,4 (m, 1H), 8,38 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,0 (s, 1H, 4,68 (q, 2H), 1,55 (t, 3H), 1,01 (s, 9H), 0,4 (s, 6H). Etil-7-(3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-fenil)-l-etil-6-fluor-1,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát I. 1,13 g otil-7-(3-terc-biitil-diinetil-szilil-oxi- metil-férdi)-6-fluor-4-hídroxi-kinolin-3- -karboxilát, 3 ml jódetán és 1,5 g kálium-karbonát 50 ml N,N-dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük 24 óra hosszat. A reakcióelegyet megosztjuk etil-acelát és víz között. Az etil-acetátos réteget négyszer vízzel mossuk és szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen tisztítjuk, az eluálást etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. ily módon 1,02 g tiszta terméket kapunk halványsárga olaj alakjában. Kitermelés 85%. NMR (Cl)Ch, 250MHz): 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J=llHz), 7,5 (m, 5H), 4,85 (s, 2H), 4,45 (q, 2H, J=6,5Hz), 4,3 (q, 3H, J=6,5Hz), 1,6 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,45 (t, 3H, J=6,5Hz), 1,0 (s, 9H), 0,0 (s, 6H). Etil-]-etil-6-fluor-7-(3-hidroxi-metil-fenil)-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát J. 2,11 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetra-(n- butil)-arnmónium-fluorid-oldatot hozzáadunk 1,02 g etil-7-(3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-fenil)-l-etil-6-fluor-l,4-dihidrokinol-4-on-3-kai-boxiált 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet 15 percig keverjük, majd megosztjuk etil-acelát és víz között. A szerves kivonatokat szárítjuk és be pároljuk, így 755 mg terméket kapunk feliéi- színű szilárd anyag alakjában. Kitermelés 97%. l-Etil-6-fluor-7-(3-hidroxi-metil-fenil)-1,4-dihidrokinol-4-on-3-kar bonsav K. 755 mg etil-l-etil-6-fluor-7-(3-hidroxi-metil-fenil)-l ,4-dihidrokinol-4-on-3-karboxilát, 50 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat és 5 ml tetrahidrofurán elegyét 90 °C-on melegítjük 30 percig. Az oldatot ezután lehűtjük és 5 mólos hidrogén-klorid-oldattal 1-es pH-ra savanyítjuk. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítják, így 587 mg terméket kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Op. 203-204 "C. Kitermelés 84%. NMR (DMSO-de 250MHz): 9,1 (s, 1H), 8,1 (m, 2H), 7,5 (m, 4H), 4,7 (q, 2H), 4,6 (d, 2H, J=7Hz), 1,45 (t, 311, J=6,5Hz). MS: CisdlieFNOí számított: 841,1064; talált: 341,1060. Analízis CmlIioFN04.0,25HsO képletre számított: C 65,99; H 4,78; N 4,05% talált: C 66,09; H 5,16; N 3,91%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
