195777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piridin-tiol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 195777 4 A találmány tárgya eljárás új 2-piridin-tiol-származékok előállítására. Közelebbről, a találmány olyan új, (I) általános képletül 2- -piridin-tíol-származékok és savaddiciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében R1 és R2 jelentése metilcsoport vagy egy R-C-ü általános képletül csoport, amelyben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a benzoilcsoport a piridin-gyűrü 3- vagy 4-helyzetébe kapcsolódik. A találmány szerint az (I) általános képletü 2-piridin-tiol-származékok - R' R2 és R a fenti jelentésű - előállítása úgy történik, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyúletek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 egyaránt metilcsoportot jelent, a (II) képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját hangyasav és formaldehid elegyével reagáltatjuk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 egy R-C-lí O általános képletű csoportot képvisel, amelyben R a fenti jelentésű, a (II) képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját egy megfelelő savanhidriddel acilezzük. Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóvá alakíthatók vagy savaddiciós sóikból felszabadíthatok. R jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, igy metil- etil-, n-propii-, i-propil-, n-butil-, szek-butil- és terc-butil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag aktívak, különösen igen értékes gasztrocitoprotektív hatást mutatnak. Ezért a találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Analóg szerkezetű vegyületekkel foglalkozik az 56-100 765 számon közrebocsátott, 55-2920 számú japán szabadalmi bejelentés, amelynek igen tágan megfogalmazott (I) általános képlete a találmány szerinti vegyületek egy részét is felöleli. A bejelentés azonban példaszerűen csak egyetlen olyan vegyületet ismertet, amelyben az amino-etil oldallánc tiocsoporton keresztül kapcsolódik a piridin-gyűrühöz, nevezetesen a 2. példában szereplő 2-(2-dimetil-amino-etil-tio)-3-(4-ldór-benzoil)-piridint. Az összes többi, konkrétan is leírt vegyület alkil- és dialkil-amino-alkoxi- vagy - kis részben - N’,N’-dialkil-amino-N-alkil-amino-piridin-származék. Ugyanakkor az idézett szabadalmi bejelentés a vegyületeknek csupán anti-apomorfin, izomrelaxáns, nyugtató es az agyi keringést befolyásoló hatását említi, minden számszerű farmakológiai adat nélkül. A bejelentésben semmiféle utalás nem található arra, hogy a vegyületek fekélyellenes, így gasztrocitoprotektív hatást mutatnának. A piridin-vegyületek közül korábban a piridil-ecetsav-tioamidok egyes képviselői merültek fel a gyomor- és bélfekély terápiában. Ilyenek a gyomorsav szekréciót gátló tiquínamid. Hcl (Wy-24 081), az antigasztrin «:-fenil-2-piridin-etán-tioamid (SC-15 395) és az cc-metoxi-N-2-piridin-etán-tioamid (SKF-59 377). A 2-piridil-karbamidokról, mint gyomorsav szekréciót gátló anyagokról az utóbbi időben jelent meg közlés [J. Med. Chem. 26, 538 (1983)]. Mindezek a vegyületek szerkezetileg erősen eltérőek a találmány szerinti új vegyületektól. A fekély terápiában a hagyományosnak tekinthető sav-csökkentő szerek mellett az utóbbi időben a figyelem előterébe kerültek az úgynevezett citoprotektiv anyagok. A ci— toprotekció fogalmát a fekély kutatásban A. Robert ICastroenterology, 77: 761-767 (1979)] a prosztaglandinokkal kapcsolatban vezette be, a citoproLekció hatásmechanizmusa azonban máig sem tisztázott. Robert szerint a citroprotektiv hatásban a prosztaglandinok játszák a fő szerepet, mig újabban bizonyított, hogy un. szulfhidrilek is fontos szerephez jutnak [Szabó és mtsai: Science, 214, 290-2 (1981)]. Meglepő módon azt találtuk, hogy a prosztaglandinokkal semmiféle rokonságban nem álló (I) általános képletű új 2-piridin-tiol-származékok azokkal közel megegyező hatékonyságot mutatnak experimentálisán létrehozott gyomorkárosodással szemben. Alacsony dózisban citoprotektiv hatással rendelkeznek, írig ahhoz viszonyított 100-500-szoros dózisban csökkentik a gyomorsav szekréciót is. A vegyületek farmakológiai hatását a következő teszttel vizsgáltuk. Savas etanollal kiváltott gyomorkérosodés (sitoprotektív hatás) vizsgálata A vizsgálatokhoz 120-150 g súlyú nőstény RG-Vistar patkányokat használtunk. Az állatokat 24 óráig éheztettűk, miközben az állatok vizet kaptak. A gyomor irritálására 1 ml tömény sósav és 50 ml abszolút etanol elegyét alkalmaztuk, 0,5 ml/100 g testsúly dózisban, orálisan. A vizsgálni kívánt vegyületet ugyancsak orálisan 30 perccel a savas-etanolos kezelés előtt adtuk az állatoknak, amelyeket egy órával később éter narkózissal elpusztítottunk. A gyomrot eitávolitottuk, majd felnyitottuk. Tisztítás után megmértük a gyomor nedves súlyát, majd - a gyomor ödéma meghatározása érdekében - kiszámitottjk a kapott nedves súly és a kezeletlen (kontroll) állatok gyomrának nedves súlya közötti különbséget. Ezután meg szárítottuk a gyomrokat, es vizuálisan megfigyeltük a gyomor-károsodást. A károsodás mértékének jel-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
