195775. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 195775 10 zálort szűrjük és a szürtetet vákuumban bepároljuk. A kapott (R)-l-0-(4-klór-butiril)-3- -O-oktadecil-glicerin 48 °C-on olvad. c) 0,33 g (0,735 millirnól) (R)-l-0-(4- -klór-butirü)-3-0-oktadec:il-glieerin éa 10 ml diklór-etán oldatához 80 °C-on 10 ml (168 millirnól) metil-izocianátot adunk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és éterrel eluáljuk, A kapotL (R) -1 -O- (4- k lór- b u tir il) - 2-0- (me til- kar bamoil)-3-0-oktadecil-glicerin 61-62 “C-on olvad (bomlás). B) A termék előállítása 0,2 g (0,395 millirnól) (R)-l-0-(4-klór-butiril)-2-0-(metil-karbamoil)-3-0-(oktadecil!-glicerin és 10 ml piridin oldatát 16 órán át 80 °C-on melegítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot toluolos azeotrop desztillációnak vetjük alá. A maradékot éterből átkristályostjuk. A kapott l-{3-[[(R)-2-(/metil-karbamoil/-oxi)- 3- /oktadecil-oxí/-propoxi]- kar bonil]-propil}-piridinium-klorid 53-60 °C-on olvad (bomlás). 2. példa A) A kiindulási anyag előállítása a) 0,5 g (1,15 milimól) (S)-2-0-benzil-l-O-oktadecil-glicerin és 25 ml diklór-metán oldatához 0,3 ml piridint adunk és 0 °C-ra hűtjük. Az oldatot 0,2 ml (1,99 millirnól) klór-hangyasav-(2-bróm-etil)-észterrel elegyítjük, szobahőmérsékleten keverjük, 10 ml vizzel elegyítjük és 1 n sósavval pH 3 értékre savanyítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen történő kromatografálással és 1:1 arányú éter/n-hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában (R)-2-0-benzil-l-(/2-bróm-etoxi/-karbonil)-3-0-oktadecil-glicerint kapunk. b) Az 1A b) példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-2-0-benzil-l-[(2- -bróm-etoxi)-karbonil]-3-0-oktadecil-glicerinböl 64-65 °C-on olvadó (petroléterből) (R)-l-(/2-bróm-etoxi/-karbonil)-3-0-oktadecil-glic.erint állítunk elő. ■ c) 0,26 g (0,52 millirnól) (R)-l-(/2-bróm-etoxi/-karbonil)-3-0-ok tadecil-glicerin és 5 ml diklór-metán oldatát 1 ml (10,5 millirnól) ecetsavanhidrid és 0,050 g (0,45 millirnól) N,N-dimetil-amino-piridin oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük és diklörinetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk éa 1:1 arányú ri-hexán/éler eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában (Il)-2-0-acetil-l-0-(2-bróm-etoxi)-3-0- -oktadocil-glicerint kapvink. 6 H) .4 termék előállítása 0,37 g (0,688 millirnól) (R)-2-0-aeetil-l-G-( 2-bróm-etoxi)-3-Q-ok tadecil-glicerin és 10 ml pir idin oldatát 3 órán át 80 “C-on melegítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot toluolos azeotrop desztillációnak vetjük alá. A maradékot aceton-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott l-((2-U(/R/-2-0-acetil-3-/oktadeciloxi/-pro poxi)-karbonill-oxi)-etil)}-piridinium-bromid 55-60 “C-on olvad (bomlás). 3. példa A) kiindulási anyag előállítása a) Az 1A c) példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-l-0-oktadecil-3-0- -tritil-glicorint olajszerü (R)-2-0-(metil-karbainoil)- 1 -O-ok Ladecil-3-O-tritil-glicerinué alakítunk. b) 0,57 g (0,91 millirnól) (R)-2-0-(metil-karbamoil)-l-0-oktadecil-3-0-tritil-glicerin és 15 ml diklór-metán oldatához 0,5 ml trifluor-ecetsaval adunk. Az oldatot vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és hepároljuk. A maradékot diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályositjuk. A kapott (S)-2-0-(metil-kar bamoi])-1-O-oktadecil-glicerin-68-69 °C-on olvad. c) A 2A a) példában ismertetett eljárással analóg módon (S)-2-(0-metil-karbamoil)-l-O-oktadecil-glicerint (R)-l-O-f (2-bróm-etoxi)-karbonil]-2-0-(metil-karbamoil)-3-0-oktadecil-glicerinné alakítunk. O.: 62-65 °C. B) A termák előállítása 0,15 g (0,26 mmól) (RÍ-1 —O—f(2-bróm-etoxi)-karbonil|-2-0-(metil-karbamoil)-3-0-ok tadecil-glioerin és 5 ml piridin oldatát 60 aC-on 20 órán át melegítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot toluolos azeotrop desztillációnak vetjük alá. A maradékot ar.etonból átkristályosítjuk. A kapott 1-12-fíl-/R/-2-(/metil-k«rbamoil/-oxi)-3-(oktadeciloxi)-propoxi]-karbonill-oxil-etill-piridinium-bromid 94 °C-on olvad (bomlás). 4. példa A 3. példában ismertetett eljárást azzal a vállozLaLással végezzük el, hogy piridin helyett tiazolt alkalmazunk. A kapott 3-12- — f C l / R/-2~(/me til-'kar bamoi l/-oxi)-3-/oktadec.iloxi/-propoxi |-karbonil 1-oxi |-etil)-tiuzolimn-bromid 75 "C-on olvad (bomlás). 5. példa A) .4 kiindulási anyag előállítású 0,17 g (0,174 millirnól) (S)-2-0-nmí i! -1-o-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 C0 65
