195775. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195775 8 Az (I) általános képletű vegyületek áa hidrátjaik a vérlemezkeaktiválési faktort (PAP) gátolják áa különböző betegségek (pl. trombózis, apoplexia, szivinfarktus, Angina pectoris, magasvérnyomás és allergia által előidézett hörgúti asztma) kezelésére illetve megelőzésére, valamint gyulladásgétló és reumaellenes szerként alkalmazhatók. A PAF gátló hatást az alábbi teszttel igazoljuk: Vérlemezkékben dús plazmát (PRP) készítünk 1/10 térfogat 90 millimól trinátrium-citrétot tartalmazó nyúlvérből centrifugálással. A vérlemezkók aggregációját 37 »C-on keverés közben aggregométer segítségével 5 mérjük. A teszt-vegyületnek a PRP-hez való hozzáadása után a 2 perccel a vérlemezkeaggregáeiót szubmaximális PAF (4 nM) hozzáadásával kiváltjuk. Az alábbi Táblázatban a teszt-vagy Ölet azon koncentrációját adjuk 10 meg, amelynek hutására a PAF által kiváltott vórlemezkeaggregáció a felére csökken. Teszt-vegyűlet példa száma 1 3 7a 7b 10 11 12 i 5 16 ICso (juM) 1.6 3 2 1.6 3 0.6 2 3 1.5 Teszt-vegyűlet példa száma 20b 21a 21b 21d 21e 21f 24 26 ICso (juM) 0.25 0.15 0.2 0.2 0.04 0.06 0.15 0.4 Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet és kívánt esetben egy vagy több további gyógyászatiig értékes anyagot galenikus formára hozunk. A gyógyászati készítményeket enterális (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- vagy lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektális (pl. 35 kúp), spray vagy parenterális (pl. injekciós oldatok) adagolásra alkalmas formában állíthatjuk elő. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák előállítása a 40 hatóanyag és inert szervetlen vagy szerves excipiensek összekeverése útján történik. A tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák készítéséhez excipiensként pl. laktózt, kukoricakeményítót vagy származékait, talku- 45 mot, sztearinaavat vagy BÓit alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák készítéséhez excipi- 1 énéként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat használhatunk. A hatóanyag tulajdonságaitól 50 függően bizonyos esetekben egyáltalán nem is tartalmaznak excipienseket a lágyzselatinkapszulák. Az oldatok és szirupok készítésénél excipiensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot vagy glükózt; az 55 injekciós oldatok előállításához pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint vagy növényi olajokat alkalmazhatunk. A kúpok excipiensként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat 60 vagy félig folyékony vagy folyékony poliolokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények ezenkívül konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítő- vagy oldáskózvetílőszereket, 65 színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánBokat Btb. is tartalmazhatnak. A hatóanyag dozirozása tág határokon belül változhat és az adott eset körülményeitől függ. A napi orális dózis felnőtteknek általában kb. 0,1-20 mg - előnyösen kb. 0,5- -4 mg/kg. Ezek az adatok azonban csupán tájékoztató jellegűek és adott esetben ennél nagyobb vagy kisebb dózist is beadhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa A) A kiindulási anyag előállítása a) 0,16 ml (1,35 millimól) 4-klór-vajsav-klorid és 1 ml kloroform 0 °C-ra hűtött oldatához 0,5 g (1,15 millimól) S-2-0-benzil-l-0-oktadecil-glicerin és 0,16 ml (1,15 millimól) trietü-amin 2 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, 5 ral kloroformmal hígítjuk és egymásután 5 ml 1 n nátrium-hidi— oxid-oldaltal és háromszor 10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatogrufáljuk és 19:1 arányú hexán-éter eleggyel eluéljuk. Olajos muradék alakjában (R)-2-0- -be nzil- l-O- (4-klór-bu ti ril)-3~0-ok tadecil-glicerint kapunk. b) 0,4 g (0,74 millimól) (R)-2-0-benzil-l-0-(4-klór-bu tiril)-3-0-ok tadecil-glicerin és 20 ml jégecet oldatát 0,120 g palládium-oxiil jelenlétében hidrogénnel kezeljük. A katali-3
