195772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(szubsztituált-metil)-azetidin-2-on-vegyületek előállítására
9 195772 10 loxi-karbonil-védett)-D-fenil-glicinnel, izobu- Lil-klórformiéttal képzeli aktív észtere formájában, végrehajtott acilezÓBével, majd az cc-aminocsoport és a C«-karboxicsoporl védőcaopor íjának eltávolílásával a N-f (dimeloxi-karbonil)-inetil]-3-D-(fenil-glicil-amino)-4- -karboxi-2-azelidinont állítjuk elő. Elhidrolizálva a N-{karboxi-metil)~vegyülethez julunk. A leírásokban az alábbi rövidítésekéi alkalmazzuk: DEAD=dielil-azo-dikarboxilát; DIAD=diizopropil-azodikarboxilát; THF =letrahidrofurán; DMP =dimetilformamid; Cbz =benziloxi-karbonil; IPA rizopropilalkohol; TPP =trifenil-foszfin; LDA =lítium-diizopropil-amid; DCHA=diciklohexil-amin; Ox- a (XXXIV) képletű aminocsoport védőcsoportot jelképezi. Általános eljárás a dipeptidek előállítására: A. Módszer. Az amino-védett aminoBavat, 2 ekvivalens N-hidroxi-benzolriazolt (HBT), körülbelül 1,2 ekvivalens amin-hidrokloridot és 1 ekvivalens trietilamint oldunk diklórmetánban vagy dimetilformamidban (DMF). Körülbelül 1,2 ekvivalens diciklohexil-karbodiimidet (DCC) adunk a reakcióelegyhez és azt körülbelül 4-20 óráig keverjük. A kiváló oldhatatlan diciklohexil-karbamidot leszűrjük ób a szűrletet éterrel vagy etilacetáltal hígítjuk. Az oldatot 10%-os nátriumkarbonáttal, ezután 0,1 n sósavval, vízzel [csak abban az esetben, ha az oldószer dimetilformamid (DMF)], telített sóoldatlal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk, majd a tisztított terméket kromatográfia (amennyiben szükséges) vagy átkristályosítés segítségével nyerjük ki. B. Módszer. Más módszer szerint vízoldható és diklórmetánban oldható karbodiimidet, 1- -ciklohexil-3-(2-morfolino-elil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonátot (Aldrich) alkalmazunk a diciklohexil-karbodiimid (DCC) helyett. Mivel a keletkező karbamid ebben az esetben vízoldható, nem szükséges kromatográfiás tisztítás. 1. Példa N-[(Metoxi-karbonil)-metil]-3-ftálimido-2- -azetidinon (L)-Noc-ftaloil-szerinböl és metil-glicinból az A. Módszer szerint metil-(L)-N-ftaloil-szeril-glicinátot állítunk elő, amelyet habszerű maradékként 50%-os termeléssel izolálunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint egységes (75/25-etilacetát-hexán). NMR (4): 3-3,4 (111, széles), 3,73 (3H,s), 3,84-4,6(3H,m), 4-9-5,06( lH,m), 7,6--8,0(5H,m). 0 A ftaloil-szeril-glicinát-észtert (0,66 g, 2,16 mmól) 0,57 g (2,18 mmól) trifenil-foszfinnal (TPP) és 0,34 ml (2,16 mmól) dietil-azodikarboxiláttal (DEAD) reagáltatjuk 30 ml tetrahidrofuránban 3 órán ót. A nyers reakcióelegy NMR vizsgálata szerint ez a kiindulási anyagot: a célvegyületet: és a dehidro-peptidet 2:5:3 arányban tartalmazza. Kromatográfia (szilikagél, 80/20 hexón/etilacetót) segítségével két kívánt termékei tartalmazó frakciót kapunk. A 2. frakcióból 75,4 mg (0,26 mmól) termék kristályosítható ki. 0. p.: 178-180 °C. IR(CHCb): 1785(erős), 1770, 1750, 1720 cr1. MS: m/e 290 (M+l) HPLC szerint nagynyomású folyadékkromatográfia homogén [10 ju szilikagél, 250x3,2 mm, 0,4% izopropanol diklórmetánban, 5 ml/perc 0,25 cm/perc, Rl/relenciÓB idő/9,6 perc]. NMR (4): 3,83(3H,s), 3,86—3,98(2H,m), 3,99-4,5(211,q,J=16,5Hz), 5,53—5,6(lH,dd), 7,6- 7,9(4H,m). Elemanalizis a CuHizNjOs képlet alapján: számított: C: 58,13; H: 4,15; N: 9,69; mért: C: 58,31; H: 4,05; N: 9.67. A 3. frakció a kívánt termék és a dehidro-peptid keverékét tartalmazza és ezt vékonyréteg kromatográfiás adszorbensből készült oszlopon újra kromatografáljuk [80/ /20/0,8 diklórinelán/hexón/izopropanol]. 63 mg (0.22 mmól) 0-laktám kívánt vegyületet kapunk. A dehidro-peptid az oszlopon elbomlik. A kívánt termék termelése 22%. 2. Példa N-[Di(etoxi-karbonil)-melil]-3-ftálimido-2-azetidinon Az A. módszer szerint 64%-os termeléssel die til- (L) -N-f taloil-s ze r il-amino-maloná tot állítunk elő. 0. p.: 103-105 °C(etilacetát és hexán). NMR (4): l,17-l,37(6H,d), 3,1-3,3-(111,m), 4,0-4,5(6H,m), 4,93-5,07(]H,m), 5,12-5,2(lH,d), 7,6-8(5H,m). Elemanalizis a CislhoNjOs képlet alapján: számított: C: 55,1; H: 5,1; N: 7,12; mért: C: 54,97; H 5,22; N; 7,12. A Bzeril-amino-malonál-dipeplidel (0,5 g, 1,28 mmól) 0,34 g (1,28 mmól) trifenilfoszfinnal (TPP) és 0,20 ml (1,28 ininól) dietilazo-dikarboxiláttal (DEAD) 40 ml tetrahidrofuránban reagáltatjuk 1,5 órán át. A reakció előrehaladását vékony réteg kromatográfiás analízis és nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis segítségével követjük, és eszerint 15 perc múlva befejeződik. A kívánt terméket és a dehidro-peptidet együtt eluáljuk szilikagélen végrehajtott kroinatogrófia segítségével (9:1, diklórmetán:éter). A kívánt ß-laklnm terméket Bzelektíven kristályosítjuk etilacetát és hexán oldószerkeverékből és 0,2473 g (0,67 mmól, 52%) terméket kapunk. O. p.: 149-150 °C. IR(KBr): 1780, 1760, 1730 cm"1. MS: (Cl metán): m/e !> 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (.0 65
