195772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(szubsztituált-metil)-azetidin-2-on-vegyületek előállítására
11 195772 12 375<M+1). NMR <é): I,19-l,39(6H,dt), 4,03-4,47 (6H,m), 5,37(lH,s), 5,47-5,57(lH,m), 7,6-7,9(4H,tn). I3C NMR: 15,81, 48,2 55,8, 58,52, 64,3, 125,3, 133,4, 136,0, 165,9, 166,3, 166,9, 168,2. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis (10 m szilikagél, 250x3,2 mm, 5 ml/perc, 0,25 cm/perc, Rt 6,48 perc, 898:100:2 diklórmetán’.hexónhzopropanol) egy jel. Elemanalízis a CisHi»NjOi képlet alapján: számítolt: C: 57,75; H: 4,81; N: 7,49; mért C: 57,44; H: 5,04; N: 7,38. A kristályosítás anyalúgja dehidro-peptid melléktermékben feldúsul, de ez nem kristályosítható szelektíven. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis körülményei: a célvegyület vizsgálatánál alkalmazottakkal azonosak, Rt 6 perc. NMR (á): l,19-l,39(6H, dt), 4,0-4,4(4H,m), 5,17-5,27(lH,d), 5,93(lH,m), 6,3(111, ml, ?,0-?,2(lH, széles d), 7,6-7,9-(411,m). 3. Példa N-[Di(etoxi-karbonil )-metil]-3-[ (benziloxikarbonil)-amino]-2-azetidinon A B. módszerrel dietil-(L)-Noc-Cbz-szerílamino-nialonátot készítünk (L)-N-Cbz-szerinből és díetil-amino-nialonótból 75% termeléssel. O. p.: 85-88°C(bomlik). NMR (o): 1,1- -1,3 (6H,m), 3,6-4,5(8H,m), 5,06(2Hs), 5,13--5,23(lH,d),7,3 (5H,s és 1H, széles jel). Elemanalizis a CisH24N20s képlet alapján: számított: C: 54,54; H: 6,06; N: 7,07; mért: C: 54,40; H: 6,04; N: 7,15. 0,5 g (1,2 mmól) Cbz-védett-szeril-amino-malonátot és 0,33 g (1,2 mmól) trifenil-foszfint (TPP) oldunk 30 ml tetrahidrofuránban és 0,2 ml (1,29 mmól) dietil-azo-dikarboxiléttal (DEAD) reagállatjuk szobahőmérsékleten egy óráig. A reakcióelegyet a fent megadott módon kromatográfiásan szétválasztjuk és 0,29 g (63%-os tómegvisszanyerés) kívánt vegyület és l-Cbz-2-karboxi-aziridin-dietoxi-karbonil-metil-amid keveréket kapunk. A keverékből 105 mg-ot prepaprativ vékonyrótegkromatográfia segítségével szétválasztunk (szilikagél, 2 mm, éter/hexán, négyszeres futtatás). A kívánt vegyületet eluéljuk először és az oldószer bepárlása után 64,1 mg (0,18 mmól, 15%) olajos terméket izolálunk. IR (film): 1770, 1750, 1715 cm-1. NMR (á): l,13-l,33(6H,m), 3,56-3,7(2H,m), 4,0-4,4(4H,m), 4,6-4,8(lH,m), 5,1(311, 2 átfedő s), 5,8-6(lH,ro), 7,4(5H,s). Az aziridin melléktermék: 39,5 mg (0,1 mmól, 8,7%), IR (film): 1760, 1730 cm'1. NMR <i): 1,16-1,33(6H,t), 2,4-2,G(2H,dd), 3,06- -3,16(lH,dd), 4,i-4,4(4H,dq), 4,5-4,8(lH, széles), G,06-5,l(lH,d) 5,13(2H,s), 7,4<5H,s). 4. Példa N-[Di(etoxi-karbonil)-metin-3,3-dimetil-2-azetidinon A B. módszerrel ß-hidroxi-pivalinsavböl és dietil-amino-malonálból 88%-os termeléssel dietil-N-(í-hidroxi-pivaloil)-amino-malonátot készítünk. A terméket olajként izoláljuk. NMR (i): l,13-l,3(12H,m), 3,5(211, széles s), 4,16- -4,4(4H,q), 5,1-5,16(1 H,d),7,6-7,7(lH,d). 0,5 g (1,8 mmól) ß-hidroxj-pivaloil-amino-nialonátot és 0,5 g (1,9 mmól) (TPP) trifenil-foszfint (TPP) oldunk 20 ml telrahidrofuráriban. Az oldathoz cseppenként 0,33 ml (1,9 mmól) dielil-azo-dikarboxilólot (DEAD) adunk nitrogén atmoszférában, majd az elegyet egy óra múlva bepéroljuk és kromatografáljuk (szilikagél, diklórmetán-hexán). 0,499 g olajat kapunk. Hexánból való kristályosítással 0,27 g, 64 mmól, 35% (XXXV) képletü adduktot kapunk. 0. p.: 68-69 °G. IR: 1760, (vállak 1740 és 1720 cm-1). NMR (á): l,16-l,4(18H,m), 3,6(2H, széles s) 4,06-4,43{8H, átfedő q), 7,1— -7,3(1H, széles s). Elemanalízis a CikHjíNsOs képlet alapján.’ számított: C: 50,1; H: 6,70; N: 9,7; mért: C: 50,08; H: 6,70; N: 9,73. Az anyalúg főként a kívánt ß-laktam vegyületet tartalmazza, amelyet olajként izolálunk. ÍR (film): 1780, 1740 cm*1. NMR <i): 1,16-1,36(12H, átfedő s és t), 3,4(2H,s), 4,13-4,4 (411,q), 5,16(lH,s). 5. Példa N-[Dí(etoxi-karbonil)-metil)-3,3-dimelil-2- -azelidinon előállítása N-(ß-kl0r-pivaloil)-amino-malonáton keresztül. 1 g (4,7 mmól) dielil-amino-malonál-hidrokloridot oldunk 5 ml száraz piridinben és 0 °C-ra hűtjük, majd nitrogén atmoszférában 0,72 g/4,7 ramól/^-klór-pivaloil-kloridot adunk cseppenként az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és két órán ót keverjük, miközben 50 ml száraz étert adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük és az anyalúgot 0,1 n BÓsavval (4x x25 tnl), 5%-ob nátrium-hidrogénkarbonáltal (25 ml), majd telített sóoldattal (50 ml) mossuk. Ezután az oldatot magnéziumszulfálon megszáritjuk és bepároljuk. 1,35 g (4,6 mmól, 98%) olajos terméket kapunk. NMR (i): 1,16-1,33<12H,m), 3,63(2H,s), 4,13-4,36(4H,q), 5,06-5,13(lH,d), 6,8-6,9(lH, széles d). A. Ciklizálás 100 rnól'X bázis felhasználásával 0,5 g (1,7 mmól) N-(ß-kl0r-pivaknl)-nmino-rnalonát észtert 75 mg (1,7 mmól) előre 5 10 15 20 25 30 r 35 40 45 50 55 G0
