195770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-amino-etil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 195770 14 A kapott mérési értékekből grafikusan számítottuk ki az Eső értéket, ami az .optikai sűrűség '-nek azaz az aggregáció gátlásának 5Ó%-os változására vonatkozik. A következő táblázat a talált értékeket mutatja: Vizsgálandó vegyület ECso (jumól/1) A 4 B >10 C 3.3 D 2.4 E 3 F 3 2. A vérzési idő meghosszabbodásának meghatározása Az ember és a melegvérű állatok szervezetének olyan bölcs mechanizmusa van, amely őt sérülések esetén a vérveszteségektől megvédi. Ez a rendszer vérlemezkékböl - trombocitákból - áll, amelyek összetapadási képességüknél fogva képesek a meghibásodott véredényt gyorsan .megfoltozni", azaz a primer vérzéscsillapitést előidézni. Emellett a tisztén sejtes szerkezetű vérzéscsillapitási mechanizmus mellett van a szervezetnek véralvadási rendszere is. Ebben a rendszerben a plazmafaktorok (fehérjék) hatásos formába kerülnek, amelyek végül a folyékony plazmafibrinogént fibrinalvadékká alakítják át. A primer vérzéscsillapítás rendszere, amit lényegében a trombociték szolgáltatnak, és az alvadási rendszer kiegészítik egymást annak a célnak az érdekében, hogy a szervezetet a vérveszteségektől hatásosan megvédjék. Bizonyos betegségeknél ép véredényeknél is bekövetkezhet az alvadási folyamat lejátszódása, valamint a vérlemezkék összecsapódása. A véralvadékonyságnak kumarinnal vagy heparinnal való gyengítése ismert, és ismert véralvadékonysági tesztekkel könnyen mérhetők, amelyek a preparátumok hatására a véralvadás meghosszabodását mutatják (Plasmarecalcif.-idő, Quick-meghatározás, thrombin idő). Mivel sérülések esetén az első gyors vérzéscsillapodást a trombociták okozzák, így standardizált sérülés alkalmazásával a vérzési idő méréséből jól meghatározható a trombociték funkciója. A normális vérzési idő embernél mintegy 1-3 perc, ami azonban funkcióképes és elegendő számban jelenlévő trombocitát tételez fel. Normális trombocitaszám esetén tehát a megnövekedett vérzési idő a trombociták hibás funkciójára mutat. Ezt találtuk például némely veleszületett trombocitafunkciós zavarnál. Másfelől, ha a trombociték spontán összecsapódési hajlamét, aminek következménye a véredényelzéródás az artériás rendszerben, gyógyszerekkel csökkenteni akarjuk, úgy ebből következik, hogy a trombocitafunkcióra hatásos, eredményes terápiánál a hatóanyag a vérzési időt megnöveli. A trombocitafunkcióra hatásos vegyieteknél tehát a vérzési idő meghosszabbodása, és - mivel a plazmés alvadási rendszer nincs érintve - normális véralvadási idő várható. Irodalom: W. D. Keidel: Kurzgefasstes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1967, 31. oldal: Der Blutstillungsvorgang. A vérzési idő meghatározásához a vizsgálandó vegyületeket ébren lévő egereken, 10 mg/kg p.o. dózisban alkalmaztuk. Egy óra múlva minden egyes állat farka csúcsából körülbelül fél millimétert levágtunk, és a kiáramló vért a vérzés megszűnéséig 30 másodpercenként szűrőpapírral óvatosan felszivattuk. Az így kapott vérfoltok száma mutatja a vérzési időt (kísérletenként 5 állat). A következő táblázat a vérzési idő százalékos megnövekedését mutatja a kezeletlen, kontrollállatok hoz képest: Hatóanyag 1 óra múlva a vérzési idő megnövekedése, %-ban A 108 B 110 C 145 D 187 E 233 F >266 3. Akut toxicitás A vizsgálandó vegyületek tájékoztató akut toxicitását csoportonként 10 egéren határoztuk meg , egyszeri orális alkalmazás után (megfigyelési idő: 14 nap). Hatóanyag Tájékoztató akut toxicitás A 1000 mg (tíz egérből egy sem pusztult el) B 1000 mg (tíz egérből egy sem pusztult el) C 1000 mg (tíz egérből egy sem pusztult el) D 1000 mg (tíz egérből egy sem pusztult el) E 1000 mg (tíz egérből egy sem pusztult el) F 250 mg (tíz egérből egy sem pusztult el) Farmakológiai tulajdonságaik alapján az új vegyületek és fiziológiásán elfogadható addíciós sóik alkalmasak a thrombo - embóliás betegségek, így a koszorúsér- az agyi infarktus, az úgynevezett transiens ischaemiás roham, az amaurosis fugax (múlékony vak5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
