195764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív karnitin-nitril-klorid előállítására
195764 6 tál és azt az ezüst-tartarátot vízben szuszpendáljuk, és racém 3-klór-2-oxi-prop»l-trimetil-ammónium-kloriddal átalakítjuk. A kívánt OOP-tartóra tol kristalvosilássni kap ink meg illetve elválasztjuk a diasztereomersótól. A találmány szerint eljárásban közbenső termékként alkalmazott di-[(-)-3-klór-2-oxi-propil-trimetil-ammónium]-L-( + )-tartarát tulajdonságai a következők: Olvadáspont: 159 °C (metanol/ac.etonból történt átkristályosítás utón) [cc]d24 = -10,8° (c=l,04 vízben) az oldat pH-ja (1%): 7 elemzés: (521.1.4) számított: C=42.39, H=7.56, N=6.18%; talált: C=42.36, H=7.99, N=6.36%. IR (KBr) spektrum: 3,15, 6,30, 7,20, 9,15, 10,35 p. A di-[(+)-3-klór-2-oxi-propil-trimetil-ammónium]-D-(-)-tartarát előállításában a racemáthasitást D-(-)borkösavval végezzük el. Olvadáspont: 159 °C (metanol/acetonból történt átkristályosítás után) [oc]d24=+10,8° (c=l,04 vízben) A találmány szerinti eljárással nagyon gyorsan végbemegy a racemát hasítás. így lehetséges, hogy a karnitin-nitril-klorid és a karnitin előállításáig a további lépéseknél már csak egy antipódust alkalmazzunk, és ezáltal a további reakciókat nem terheljük egyéb antipódussal. Továbbá előrelátható volt, hogy a későbbi reakciókban, amely végülis a karnitinhez vezet, semmiféle racemizálás nem lép fel. A találmány szerinti di-[(-)-3-klór-2-oxi-propil-trimetil-ammónium]-L-(+)-tartarátot (COP-tartarátot egyszerű módon átalakíthatjuk a (-)-karnitin-nitril-kloriddá és a (-)-karnitinná. Ennek során vagy a COP-tartarátot alakítjuk át először CaClz-dal és a kálcium-tartarátot elválasztjuk majd a (-)-3~klór-2-oxi-propil-trimetil-ammónium-kloridot izoláljuk. Ez utóbbit átalakíthatjuk alkáli-cianiddal (-)-karnitin-nitril-kloriddá. Alkáli-cianidként alkalmazhatunk LiCN-t, KCN-t, NaCN-t, előnyösen NaCN-t. A COP-tartarát szétbontását, azaz a kettős sóátalakitást is és a cianid-helyettesitési reakciót is egy lépésben elvégezhetjük. Ezután célszerűen alkáliföldfém-cianidot, előnyösen kálcium-cianidot alkalmazunk. A reakció alatt kiválik a borkősav kalcium-só formában és a (-)-karnitin-nitril-kloridoi izoláljuk a reakcióoldatból. Előnyösen a felszabadítást illetve a reakciót, mindegy hogy melyik módszert alkalmazzuk, oldószerben, vízben folytatjuk le. A találmány egy másik módszere szerint a COP-tartarát felhasítása után izolált optikailag aktív 3-klór-2-oxi-propil-trimetil-ammónium-kloridot átalakíthatjuk erős bázissal, Így például alkáli-hidroxiddal, alkáli-alkoholáttal, alkáli-terc-butiláttal, (-)-glicidil-trimetil-ammónium-koriddá és ez utóbbit aceton-ciánhidrinnel vagy hidrogén-cianiddel L-karnitin-nitril-kloriddá alakíthatjuk át. Ezt a módszert előnyösen oldószerben, alkoholban folytatjuk le szobahőmérsékleten. A termék tisztításét hatékonyan oldószerből, igy például kis szénatomszámú alkoholból- végzett egyszerű kristályosítással valósítjuk meg. igy 98% optikai tisztaságú terméket állítunk elő. Ezzel az eljárással azonban a di-[(+J-3-- klór-2-oxi-propil-trimetil-ammónium ]-D- (- )-tartarátot megfelelő (+)-karnitin-nitril-kloriddá is átalakíthatjuk. 1. példa A di- (3-klór-2-oxi-propil- trime til-ammóniim)-tartarát előállítása 50 ml vízben feloldott 7,50 g (50 mmol) 7J-(+)-borkősavhoz hozzácsepegtetünk állandó keverés közben 18,54 g (100 mmol) tri-n-buiil-amint, miközben az oldat 30 °C hőmérsékletre melegedett fel. Ezután 100 ml vízben feloldott 18,81 g (100 mmol) 3-klór-2-oxi-propil-trimetil-ammónium-kloridot adtunk hozzá. A tiszta oldatot 8 adag 150-150 ml metilén-kloriddal extraháltuk, és az extraktumot vákuumban bepároltuk; igy 21,65 g (97,6% kitermelés) tributil-amin-hidrokloridot állítunk elő. (mindkét utóbbi extraktum összesen már csak 0,14 g anyagot tartalmazott.) A vizes réteget rotációs bepárlóban szárazra pároltuk; igy 23,22 g erősen viszkózus olajat (102,5%) állítottunk elő. Ezt az olajat forrón feloldottuk 30 ml metanolban és lassan zavarosodásáig összekevertük 93 ml acetonnal és a zavarosodást néhány csepp metanollal ismét eltüntettük. 72 óra múltán dekantéltuk az anyalúgot, a kristálydarabokat aceton/metanol 3:1 elegyével mostuk és vákuumban megszérítottuk. Kitermelés: 7,20 g kristályok (31,8%, illetve 63,6% kitermelés), Olvadáspont: 147-170 °C. A nyers tartarátot feloldottuk 10 g forró metanolban és apránként 45 ml acetont adtunk hozzá, miközben a kristályosodás azonnal elkezdődött. Egy éjszakán ót hűtőszekrényben tartottuk a kristályosító edényt, az anyalúgot ledekantáltuk, a kristályospogácsákat acetonnal mostuk és megszárítottuk. így 5,78 g kristályt állítottunk elő. A kitermelés 51% volt. Olvadáspont: 150-152 °C. [cc]d24=-7,5° (c=l,04 vízben) A metilén-klorid maradékból (nyers tributil-amin-hidroklorid) metilén-kloridban végzett oldással, 1 n nátronlúggal végzett összerázással és az oldószer vákuumban történő elpárologtatósa utón 96% kitermeléssel tributil-amint nyertünk vissza. G 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
