195760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofenon-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
32 195760 33 mannitot én a laktózl összekeverjük és a zselatinoldal hozzáadása után granuláljuk a keveréket. A gronulákat 2 mm lyukbőségü szitán átdolgozzuk, 50 ®C-on megszárítjuk, majd 1,7 mm lyukbőségü szitán ismét átdolgozzuk. Ezután a hatóanyagot, a glicint és a szacharint gondosan összekeverjük, ehhez hozzáadjuk a mannitot és a laktózl tartalmazó granulátumot, valamint a sztearinsavat és a talkumot. Ez egészei igen alaposan összekeverjük, majd mind a két oldalán konkáv tablettákat préselünk belőle. A tabletták átmérője kb. 10 mm és az egyik oldalon osztóroválkával vannak ellátva. Analóg módon állíthatunk elő olyan tablettákat, melyek hatóanyagként az 1-22. példában megnevezett bármelyik (I) általános képletű vegyületböl 30 mg-ol tartalmaznak. Azok a vegyületek, melyekben R karboxilc.soportot képvisel, bázisokkal alkotott sóik, mint pl. nátriumsó formájában is lehetnek. 25. példa 100 mg hatóanyagot, Így például 4-benzoil-5-hidroxi-benzo-ciklobulén-l-karbonsaval vagy valamilyen sóját, mini pl. nátriumsóját tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani: Összetétel (1000 tablettához) Hatóanyag 100,0 g Laktóz 248,5 g Kukoricakeményitó 17,5 g Polietilénglikol 6000 5,0 g Talkum 15,0 g Magnézium-sztearát 4,0 g Víz (sómentesitett). q.s. Eljárás: A szilárd komponenseket előbb 0,6 mm lyukbőségü szitán átdolgozzuk. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót beleadagoljuk a polietilénglikol 260 ml vízzel készült forró oldatába. Az így kapott csirizt hozzáadjuk a pornlakú komponensek keverékéhez és az egészet jól összekeverjük és - szükséges esetben víz hozzáadása után - granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35 "C-on szárítjuk, majd 1,2 mm lyukbőségü szitán átdolgozzuk és kb. 10 mm átmérőjű, mind a két oldalán konkáv formájú tablettákat préselünk belőle. A tabletták a felső oldalukon törési rovátkával vannak ellátva. Analóg módon állíthatunk elő olyan tablettákat, melyek hatóanyagként az 1-22. és 26. példában megnevezeti bármelyik (I) általános képletű vegyületböl 100 mg-ol tartalmaznak. Azok a vegyületek, amelyekben R knrboxilcsoportol képvisel, bázisokkal alkotott sóik, mint pl. nólriumsó formájában is lehetnek. 26. példa A 4. példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő, 4-(o-bróm-benzoil)-5-hidroxil-benzoil-ciklobutén-l-karbonBav-metil-észterből és 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldalbó! kiindulva 4-(o-bróm-benzoil)-5-hidroxi-benzoil-oldatból kiindulva 4-(o-bróm-benzoil)-5- -hidroxi-bonzoil-ciklobutén-l-karbonBavat, amelynek olvadáspontja 157-158 ®C. A kiindulási anyagot az 5. példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő, 5-metoxi-benzo-ciklobutén-1 -karbonsav-metil-észlerból, o-bróin-benzoil-kloridból és alumínium-trikloridból kiindulva. 27. példa 4,38 g 4-(o-bróm-benzoiI)-5-hidroxí-benzociklobutén-l-karbonsavat 100 ml dielil-éterben oldunk és összekeverjük 0,7 g nátrium-karbonát 100 ml vízzel készített oldatával. A reakcióelegyet 24 órán ót 20 ®C-on erősen keverjük. A vizes fázist elkülönítjük, dietil-élerrel mossuk és bepároljuk. A maradékot kloroformmal elegyítjük és ismét bepároljuk. Ezen művelet kétszeri megismétlése után a 4-(o-bróm-benzoil)-5-hidroxi-bonzociklobutén-l-karbonsav nátriumsóját kapjuk sárga por alakjában, amely 254 ®C-on olvad (bomlás közben). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű új, szubsztituált benzofenonok - a képletben Ph jelentése szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rővidszénláncú alkil-tio-csoportlal, halogénatommal, rővidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporltal és/.vagy cianocsoportlal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoporl és R jelentése karboxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-cBoport vagy karbamoi lesöpört -, valamint az R helyettesítőként karboxilcsoporlol tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészotileg alkalmazható bázisokkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) (Ha) és (Ilb) általános képletű vegyületek keverékét - a képletekben Xi jelentése -C(=0)-Z általános képletű csoport, ahol Z halogénatom, Xa jelentése hidrogénatom és Xi jelentése R’O- általános képletű cso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
