195760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzofenon-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
28 195760 29 tnsa utón 4-benzoil-5-hidroxi-benzo-ciklobulén-l-karbonsavat kopunk, melynek olvadáspontja: 167-169 °C. A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint lehet előállítani: 0,21 g litium-alumínium-hidrid 30 ml éterrel készített szuszpenziójához 30 perc. alatt, keverés közben hozzácsepegtetjük, 1,92 g 5-mctoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-melil-éBzter 30 ml éterrel készült oldatát. Az elegye! 1 órán át keverjük, majd további 1,0 g lilium-aluminium-hidridet adunk hozzá cs a keverést további 2 órán át folytatjuk. Ekkor az elegyhez 5 ml vizet, majd rövid idő múlva 12,5 ml 2 n kénsavat csepegtetünk hozzá. 30 percig tartó keverés után az éteres fázist elválasztjuk, az elegyel éterrel még kétszer kirázzuk, majd a szerves fázisokat - magnézium-szulfát felett végzett szárítás után - szárazra pároljuk. így színtelen olajos anyag formájában 5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-metanolt kapunk. A fenti vegyületból 1,64 g-ot feloldunk 30 ml diklór-mclánbnn és az oldathoz 1,21 g trietil-amint adunk. Ezután 5 perc leforgása alatt 10-20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10 ml diklór-metánban oldott 0,94 g acetil-kloridot. Az elegyel 5 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd vizet adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így színtelen olajos anyag formájában 1- -acetoxi-metil-5-metoxi-benzo-ciklobutént kapunk. A fenti vegyületból 1,78 g-ot feloldunk 20 ml diklór-metánban és keverés közben hozzácscpeglcljük 4,6 g alumínium-trikloridnak 40 ml diklór-melánnal készített szuszpenziójához. Ezután a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 20-30 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,4 g benzoil-kloridot 10 ml diklór-metánban oldva. Az elegyet még 4 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd jégre öntjük, 5 ml tömény sósavat adunk hozzá és még 30 percig keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és szárazra pároljuk. így sárga színű olajos anyag formájában 1-aceloxi-metil-4-bcnzoil-5-hidroxi-benzo-ciklobutént kapunk. A fenti anyagból 2,2 g-ot feloldunk 80 ml metanolban, az oldathoz 50 ml vízben oldott 1,5 g kálium-karbonátot adunk és az elegyet 6 órán át szobuhömérséklelen keverjük. Ezután csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml vízzel felvesszük és kél ízben, alkalmanként 100 ml diklór-metónnal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálássul tisztítjuk, melynek során oluálószcrként diklór-metán - etil-acetát (9:1) elegyet használunk. Ilyen 16 módon sárgás viszkózus olaj alakjában 4- -benzoil-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-metanoll kapunk. 20. példa 5 g 5-benzoil-oxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metil-észterl feloldunk 50 ml 1,2- -diklór-etánban, az oldathoz 11,8 g alumíniuin-lrikloridot adunk és az elegyet 35 órán keresztül forraljuk. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük és 20 ml tömény sósavat adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal kétszer kirázzuk. Ezután a szerves fázisokat egyeesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlással kapott maradékot éter-hexán elegyból átkristályosítjuk. Ilyen módon sárgás kristályok formájában 4-benzoil-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 75-76 »0. A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint lehet előállítani: 19,5 g 5-metoxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metil-észterhez hozzáöntünk 1000 ml 1 mólos diklór-metános bór-tribromid-oldatot és az elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd 2000 ml diklór-metán és 1000 ml víz keverékével kirázzuk. A szerveB fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ilyen módon fehér kristályok formájában 5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-mclilésztert kapunk. A nevezett vegyüld olvadáspontja: 108-109 “C (éter- hexán-elegy bői). 27 g 5-hidroxi-benzo-ciklobutén-l-karbonsav-metilészterl feloldunk 2000 ml diklór-melánban és az oldathoz 18 g trietil-amint adunk. Ezután az elegyhez 10-20 °C hőmérsékleten végzett keverés közben, 5 perc leforgása alatt 25 g benzoil-kloridot adunk részletekben, majd az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor 200 ml vizet adunk hozzá, a szerveB fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ilyen módon színtelen viszkózus olaj formájában 5-benzoil-oxi-benzo-ciklobulén-l-karbonBav-metilésztert kapunk. 21. példa Az 1., 3., 5., 12., 18. és 20. példában leírtakkal analóg módon még az alábbi vegyüleloket lehat előállítani: 4-(o-klór-ben zoil)-5-hid roxi-benzo-cik lobulén-l-karbonsav-metilészler, sárga színű olajos anyag; 4-(m-klór-benzoil)-5-hidroxi-benzo-ciklobutén-1-karbonsav-metiléBzter, sárga színű olajos anyag; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
