195736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású tabletták előállítására
2 195736 3 A találmány új, szabályozott hatóanyagleadású, gyógyászatiig aktív, vizoldható anyagok orális adagolására alkalmas tabletták előállítására vonatkozik. Gyógyszereknél a hatóanyagleadás mértékének szabályozására számos gyógyszergyártási eljárás ismert. Az irodalmi közlemények általában retard vagy depot formájú lassú hatóanyagleadású gyógyszerkészítményeket Írnak le. Az ideális orális depot gyógyszerforma permanens intravénás infúzióhoz hasonlóan működik, azaz a hatóanyag vérszintjét a kívánt ideig állandó értéken tartja. A cél tehát állandó mértékű hatóanyagleadás elérése, a szabályozott sebesség mellett, azaz közel nulla kinetikájú kioldódási sebesség megvalósítása, mely kioldódási sebesség nem függ a tabletta aktuális hatóanyagtartalmától. A 4 248 858 számú egyesült államok-beli szabadalmi leirás például olyan készítményt ismertet, melynél a hatóanyag felszabadulásának mértéke pH-függó; ez azt jelenti, hogy a készítmény a hatóanyagon kívül egy olyan, a bél falán bevonatot képező anyagot is tartalmaz, mely' könnyen kioldódik, ha az emésztőrendszerben a pH > 5-nél, és ezután a hatóanyag kioldódásét csak a szintén jelenlévő, vizoldható polimerek gátolják ill. szabályozzák. így a hatóanyagleadás nem egyenletes, nagymértékben függ a mindenkori .emésztö-közeg' összetételétől. Találmányunkban új, meglepően egyszerű, biztonságos és olcsó szabályozott hatóanyagleadású tabletta készítését mutatjuk be, amelyből a hatóanyag kioldódása közel nulla kinetikájú, szabályozott sebességgel történik. A találmány szerinti eljárással előállított szabályozott hatóanyagleadású tabletta tartalmaz I) egy magot, mely legalább egy' vizoldható hatóanyagból; vizoldhatatlan, nem emészthető polimer töltőanyagból; vízoldhatatlan, víz hatására duzzadó polimerből; adott esetben egy vagy több adalékanyagból áll, valamint II) egy' elasztikus, vízoldhatatlan és szemipermeábilis diffúziós bevonóréteget is tartalmaz. A találmány szerinti eljárás során a vizoldható hatóanyagot, vízoldhatatlan, nem emészthető töltóany'agot, így (alacsony szénatomszámú alkil)-akrilát és/vagy (alacsony szénatomszámú alkil)-metakrilát homo- vagy kopolimert, vizoldhatatlan, viz hatására duzzadó polimert, így hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy cellulózt, és adott esetben egy7 vagy több adalékanyagot granulálunk, a kapott granulátumot tablettává préseljük, és (alacsony7 szénatomszámú alkil)-akrilát és/vagy (alacsony7 szénatomszámú alkil) — -metakrilát homo- vagy7 kopolimerből és adott esetben egy vagy több adalékanyagból álló szerrel elasztikus, vízoldhatatlan és szemipermeebilis diffúziós bevonatot alakítunk ki a tabletta felületén. A tabletta magjában a vizoldhatatlan, nem emészthető polimer vivőanyag alacsony szénatomszámú alkil-akrilátok és/vagy alacsony szénatomszámú alkil-metakrilátok homo- vagy kopolimerjei lehetnek. Az alacsony szénatomszámú alkilcsoport alatt előnyösen metil- vagy etilcsoportot értünk; különösen előnyös az etil-akrilát/metil-metakrilát kopolimer, előny'ösen vizes diszperzió formájában. Legelőnyösebben az EudragitR-E30D, mely etil-akrilát/metil metakrilát 70:30 súlyarányú, 800 000 molekulasúlyú kopolimer. A vizoldhatatlan, duzzadó polimer anyag valamely cellulóz-polimer, így hidroxipropilmetil-cellulóz, például MethocelR-K-15-M, vagy - előny'ösen poralakú - cellulóz, így kristályos cellulóz, előnyösen mikro-kristály'os formában, igy a kereskedelemben AvicelR, közelebbről Avicel PH-102 néven kapható mikrokristályos cellulóz. Az elasztikus, vizoldhatatlan, szemipermeábilis, diffúziós polimer film lényegében a fenti mag-vivőanyagban leírt alacsony szénatomszámú alkil-akrilátokat és/vagy alacsony szénatomszámú alkil-metakrilátokat tartalmazza homo- vagy kopolimerként. Mind a mag, mind a bevonóanyag adott esetben a szokásos segédanyagokat tartalmazza. Ilymódon a hatóanyagot a hígítószerben történő diszpergálás előtt például egy7 kötési tulajdonsággal rendelkező polivinilpirrolidonnal (PVP), így KollidonR-K-30-al (BASF, Ludwigshafen/Rhein, NSZK) keverjük. A mag adott esetben lubrikánsokat, így magasabb szénatomszámú alkánsavak alkáli, előnyösen alkáliföldfém sóit, így magnéziumsztearátokat tartalmaz. A hígitóanyagoknak standard minőségüeknek és gyógyászatilag ePogathatónak kell lenniük. A mag adott esetben például gy'ógyászatilag elfogatható gördülékenység-javító anyagokat, így szilícium-dioxidot, például Aerosi’R-200-at (Degussa, Frankfurt, NSZK) is tartalmazhat. A fenti anyagok adagolása növeli a tablettagyártásnál használható granulátumok gördülékeny7ségét. A bevonóanyag tartalmazhat töltőanyagokat, például a permeabilitásának szabályozására, így valamilyen vízoldható töltőanyagot, mint a nátrium-kloridot vagy egy cukrot, előnyösen laktózt, fruktózt, D-mannitot, szorbitolt, polivinil-pirrolidont vagy annak származékát, különböző molekulasúlyú dextróz vegyületeket; duzzadó töltőanyagot, így hidroxipropil-rnetilcellulózt, például PharmacoatR-G03-at; valamely tapadáscsökkentő any'agot, például talkumot, vagy valamely7 emulgeálószert, például poliszorbitot (TweenR-80), szinezőany'agot, például indigót, vagy fémoxidot, így vasoxidot, például vörös vasoxidot vagy7 sárga vasoxidot, vagy7 titándioxidot; vagy lágyítót, így7 polietilénglikolt, például Lutrol E-400-at (BASF) tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
