195736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású tabletták előállítására
4 195736 5 Valamennyi - orális adagolásra használható, az emésztőrendszerben szabályozott kioldódású - aktív anyag megfelelő méretű granulátum vagy kristály formájában lényegileg alkalmas a találmány szerinti eljárás során a szóbanforgó tabletta előállítására. Különösen előnyösek azok az aktív anyagok, melyek szűk gyógyászati területen alkalmazhatók, mivel ilyen esetekben közel 0 kinetikájú kioldódási sebesség szükséges a vérben a hatóanyag kívánt terápiás szinten való tartására. A találmány szerinti eljárással előállított tabletta alkalmas továbbá olyan hatóanyagok adagolására, amelyeket ha magas koncentrációban használunk, az emésztőrendszer nyálkahártyáját irritálják, vagy más mellékhatásokat, például hányást, fejfájást vagy kézremegést okoznak és/vagy - nagy egyszeri dózisban kell adni. A találmány szerinti eljárással előállított tabletta alkalmazása lehetővé teszi a napi gyógyszeradagok számának csökkenését, mely a beteg kényelmét biztosítja. A szóbanforgó tabletta alkalmas például kálium-hiány kezelésében kálium-klorid adagolására, litiumsók adagolására például a pszichoterápiában, nem szteorid típusú gyulladásgátlók, például ibuprofen vagy pirprofen esetében, kalciumsók adagolására, például kalcium-hiány kezelésében a kalcium utánpótlására, nátrium-fluorid adagolására például az osteoporosis kezelésben, piridinol vagy annak sói adagolására izomrelaxánsként, cimetidin vágj' sói esetében például antihisztaminként, metil-xantinok, így proxifillin, diprofillin és/vagy teofillin adagoláséra légcsőtágitóként, vagy O-ű-hidroxietilezett rutin keverékek (Venoruton8) adagolására, például érbetegségek kezelésére. Valamennyi fenti sónak gyógyászatilag elfogadhatónak kell lennie. Ha a találmány szerinti eljárással előállított tabletta a beteg emésztőrendszerébe kerül, a magban és főleg az elasztikus bevonóanyagban lévő vivőanyag lassítja a hatóanyag kioldódásét. A magban lévő polimer a burkolaton áthaladó viz hatására kiterjed. Ennek következtében az elasztikus burkolat kiterjed, fokozatosan permeábilissá vélik, és így a hatóanyag kioldódása megnövekszik. Mint az 1. ábrából látható, az 1. példa szerint előállított tablettából a hatóanyag .in vitro" kioldódása közel 0 és 70% között van (A görbe), ellentétben azokkal a tablettákkal, melyek ugyancsak az 1. példa szerint készültek, de nem tartalmaznak a magban vizoldhatatlan polimert, mely a viz hatására megduzzad (B görbe). Mint az a 2. ábrából látható, a fél tabletta jó 0 kinetikajú kioldódást mutat. A találmány szerinti tabletták előállításakor a magban lévő komponenseket granuláljuk, a granulátumot szokásos tablettázógépeken tablettává préseljük, majd ismert módon kialakítjuk a bevonatot. A találmányt az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk. A hőmérsékleti értéket Celsius fokban adtuk meg. 1. példa a) A mag előállítása ■* 1,687 kg proxifillin, 1,687 kg diprofillin és 1,125 kg vízmentes teofillin keverékét forgó keverőben 300 g 10 súlyszázalékos polivinilpirrolidon vizes oldatával granuláljuk (0,3 kg száraz polivinil-pirrolidon). A nedves masszát 2,5 mm lyukbőségű szitán keresztülnyomjuk és 60 °C-on, 20 percen" keresztül fluid ágyon szárítjuk. A száraz granulátumokat 0,71 mm mesh átmérőjű szitán keresztülnyomjuk, majd 1500 kg 70:30 arányban etil-akrilát:metil-metakrilát kopolimert 30%-ban tartalmazó vizes diszperzióval fluid ágyra szórjuk (EudragitR-E30D). A szórási sebesség 50 g/perc és a belépő levegő hőmérséklete 30-35 °C. A keveréket ugyanabban a készülékben 15 percen keresztül 40 °C belépő levegöhómérsékletnél szárítjuk. A kapott granulátumokhoz 0,45 kg mikrokristályos cellulózt (Avicel PH-102), 0,025 kg magnézium-sztearátot és 0,009 kg kolloid szilíciumdioxidot (Aerosil-200) adunk. Ezután a granulátumokat 0,71 mm lyukbőségű szitán keresztülnyomjuk és forgó keverőben 15 percen keresztül keverjük. A granulátum 1,097 g súlyú tablettává préselését 21 mm x 8,5 mm x 5,1 ram-es, egyik oldalán osztó jellel ellátott sajtolószerszámmal (KORCH EK-0) végezzük. b) A bui'kolat előállítása A fentiek szerint előállított 3000 db tabletta bevonását 55 cm átmérőjű terelőlemezekkel ellátott bevonóedényben végezzük. A bevonó szuszpenziót, amely 0,187 kg EudragitR-E30D, 0,046 kg laktóz, 0,047 kg talkum, 0,004 kg poliszorbát (Tween8-80), 1,5 kg indigó, 0,75 kg titán-dioxid és 500 g viz keverékéből áll, szórófej segítségével folyamatosan permetezzük a tablettákra. A bemenő levegő hőmérséklete 50 °C; a tabletták hőmérsékletét az edényben körülbelül 35 °C értéken tartjuk. A bevont tablettákat végül 10 p>ercen keresztül, 40 °C hőmérsékleten az edényben szárítjuk. A bevonat készítésére 31 mg spray-t alkalmaztunk (száraz súly). A bevont tablettákból (egész és fél tabletták) a kioldódási sebességet USP XX 2 oldási készülékben 50rpm-nél, pH = 1,2 oldási közegben, 37 °C-on határozzuk meg, és folyamatosan mérjük az UV abszorpciót 272 nm-nél, 2 mm-es átfolyási küvettában a metil-xantin teljes kioldódáséig. A kioldódást a 2. ábra szemlélteti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
