195735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tapasz formájú gyógyszerkészítmény előállítására
3 4 195735 A jelen találmány tárgya eljárás hatóanyagoknak a bőrre való juttatására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. A készítmény előnyösen tapasz formájában készül. Hatóanyagoknak tapaszformájú készitmé- 5 nyékből a bőrre juttatása ismert. A cél az, különösen transzdermalis alkalmazás esetén, hogy hosszabb időtartamon ét a hatóanyag lehető legegyenletesebb leadását és ezzel a hatóanyagnak a bőrön át való lehető lege- 10 gyenletesebb felszívódását érjük el. A hatóanyag tapaszból a bőrbe való átmenetének szabályozása oly módon sikerült először, hogy a hatóanyagtárolót a bőr felé egy hatóanyagleadást szabályzó, különleges adagoló- 15 membránnal látták el. (Lásd például a 21 35 533 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást, a 3 598 122 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a 3 797 494 sz. amerikai egyesült 20 államok-beli szabadalmi leírást.) A hatóanyag szabaddá válása membránszabályozott diffúzióval történik. Az adagolómembrán szerepét egy kontakt ragasztóréteg is átveheti, amint a 33615 sz. európai nyilvénosságrahozatali 25 iratban ismertetik. Ezen a módon ugyan a viszonylag költséges és komplikált adagolómembrán elkerülhető, azonban nem zárhatók ki korlátozások a tapaszegységenkénti lehetséges dózisnagyságokban, hogy a kitűzött 30 hosszú idejű kezelés esetében a pacienseknek megfelelő nagyságban kapják a tapaszt. A 31 19 752 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban elvileg hasonló rendszert írnak le, ahol a 35 hatóanyagnak a tárolórétegben való oldás! sebessége mértékadóan meghatározza a rendszerből való szabaddá válásának sebességét. A gyakorlatban azonban kiderült, hogy ezzel az általánosan meghatározott alapelvvel és a 40 leirt speciális kiviteli alakokkal is más hatóanyagok esetében a tapaszonkénti elérhető hatóanyagmennyiség korlátozott vagy a hatóanyag-leadás egyenletességét tekintve hátrányos marad. 45 Leírnak továbbá a 29 20 500 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban egy transzdermális rendszert, amelyben a hatóanyag-koncentráció egy duzzadóképes polimerfóliában - a tároló egyrétegű felépítése esetében - a kibocsátási felülettől távolodva növekszik, hogy állandó kibocsátási sebességet biztosítson. Emellett javasolják, hogy ily módon több filmet is kombináljanak, ahol viszont minden egyes rétegben ugyanilyen hatóanyag-koncentrációprofil van. Az egyrétegű filmben a hatóanyag-koncentrációprofilt úgy hozzák létre, hogy a film egyik felületéről hatóanyag-oldatot vagy -szuszpenziót diffundáltattak bele, és az oldószert illetve szuszpendálószert eltávolították. Az eljárásnak mindenesetre megvan az a hátránya, hogy a filmben a kívánt hatóanyag-koncentrációprofil reprodukálható beállítása műszakilag csak nehezen valósítható meg. Továbbá hátrányos az is, hogy a hatóanyagfelvételt a film szorpciósképessége korlátozza. Egyébként több hatóanyagtároló film kombinációja olyan áttekinthetetlen viszonyokat hoz létre a koncentrációprofilok vonatkoíásában, hogy a hatóanyag állandósított felszabadulása többé nem valósul meg. A jelen találmány célja ezért az, hogy ízeket a hátrányokat kiküszöbölje, és egy clyan, előnyösen tapaszformájú, gyógyszerkészítményt hozzon létre, amely egyszerűen és gazdaságosan előállítható, a teljes alkalmazási időtartam alatt jó, reprodukálható, szabályzóit hatóanyagkibocsátást biztosit, és lehetővé teszi a kibocsátási sebesség változtatását. A hatóanyagokat a bőrre szabályozottan leadó, előnyösen tapaszformájú, találmány szerinti gyógyszerkészítmény, amint ismeretes egy nem áteresztő fedőrétegből, egy ezzel összetapadó, valamilyen polimer-mótrixú túltelített hatóanyagtárolóból, amelyben a hatóanyag oldva van, illetve a hatóanyagok oldva vannak, és amely a hatóanyagot vagy hatóanyagokat átereszti, egy, a tárolóval összetapadó, a hatóanyag vagy hatóanyagok részére áteresztő kontakt ragasztórétegból és egy, a kontakt ragasztóréteget befedő, eltávolítható védőrétegből áll, amelyet a gyógyszerkészítmény alkalmazása előtt eltávolítunk; a készítményre az jellemző, hogy a hatóanyag-tároló réteges felépítésű, a tároló minden rétegében hatóanyaggal túltelített, és a hatóanyag vagy hatóanyagok koncentrációja a kontakt ragasztórétegtől növekvő távolsággal, rétegről rétegre nő, és adott esetben a túltelített tároló és nem áteresztő fedőréteg közé még egy további közbenső kontakt í agasztóréteg van beiktatva. A mellékelt rajzokon £-.z 1. ábra a találmány szerinti kétrétegű tárolós készítmény kiviteli alakjának keresztmetszete (az ábrázolt rétegvastagságok nem mérethűek); a 2. ábra a találmány szerinti ötrétegű tárolás készítmény kiviteli alakjának keresztmetszete (az ábrázolt rétegvastagságok nem mérethűek); t 3. ábra a találmány szerinti tapaszból fels zabaduló nitroglicerin-mennyiséget az idő függvényében ábrázoló görbét mutat be; e 4. ábra a találmány szerinti tapasz segítségével a plazmában elérhető nitroglicerin-koncentrációt az idő függvényében ábrázoló görbét szemléltet. Az 1. ábra a találmány szerinti kétrétegű tárolós felépitésű készítmény kiviteli tlakjának keresztmetszetét mutatja. Az 1 fedőréteg a laminált készítmény legfelső rétege. Ez védő fedőrétegként szolgál, a laminált készítménynek szerkezeti tartást biztosit, és lényegében meggátolja, hogy a 2 és 3 belső i étegek alkotórészei kifelé kijussanak. 3
