195731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil N-(hiroxi-etil)-nikotinamido-nitrát készítmények előállítására
12 195731 13 varoztuk, míg a másik alcsoportot 5 napig 50%-os páratartalom mellett tartottuk, úgy, hogy az üvegeket nyitva hagytuk. Az erdményeket a 9. táblázat tartalmazza, ahol a tablettastabilitást a nikorandil maradék mennyisége és a kiindulási tömeg százalékban fejezzük ki. 9. táblázat Tabletta Maradék nikorandil (%) 10 napig 5 napig zárt üve- nyitott üvegekben gekben, 50%-os száritószer relativ jelenlétében páratartalom mellett találmány szerinti tabletta 90.7 87.0 Összehasonlító tabletta 71.3 59.6 ■rf..« .. .......... ■ —— - . ii. - un. wm, Azok közül a szerves savak közül, amelyek a nikorandilt stabilizálják a tablettában, a fumársav ezen kívül hozzájárul ahhoz, hogy a tablettából a nikorandil fokozatosan szabaduljon fel alkalmazása közben. Nyújtott hatású tabletta úgy állítható elő, hogy bemérjük a kívánt mennyiségű nikorandilt és segédanyagot, és ezt a szokásos módon összekeverjük. Amennyiben a fumársavat a készítmény össztömegére vonatkoztatva több mint kb. 10% mennyiségben alkalmazzuk, akkor a nikorandil fokozatosan szabadul fel a tablettából. A nikorandilt és fumársavat, síkosító anyagokat, például magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot, talkumot, stb. tartalmazó készítményt egy tablettázógépben tablettává préselhetjük. A nikorandil pasztillává is formulázható cukrot, Ízesítő, színezőszereket, stb. alkalmazva és előre meghatározott formává alakítható. A kívánt kioldódási profil elérése céljából a nikorandilt többrétegű tablettává formulázhatjuk úgy, hogy egy nikorandilt tartalmazó A rétegre egy nikorandilt nem tartalmazó B réteget rétegzünk és a rétegeket tablettává préseljük. Más módon úgy is eljárhatunk, hogy egy kötőanyag, például hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, kukorica keményítő paszta vagy hasonló, szerves oldószeres vagy vizes oldatát adjuk a nikorandilt tartalmazó porkeverékhez, és a keveréket összegyúrhatjuk, száríthatjuk és egy kívánt átmérőjű szitán keresztül nyomhatjuk granulátumok előállítása céljából. A granulátumok kemény zselatin kapszulákba tölthetők vagy egy enterális bevonószerrel, például hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal vagy karboxi-metil-etil-cellulózzal vonhatjuk be őket, hogy a bélben oldódó granulátumokat kapjunk. 10. példa Többrétegű tabletta készítmény Felső réteg Alsó réteg nikorandil 10 mg fumársav 99.5 mg 39.8 mg magnézium-sztearát 0.5 mg 0.2 mg Összesen: 110.0 mg 40.0 mg 10 g nikorandilt, 99,5 g fumársavat és 0,5 g magnézium-s2tearétot egy polietilén zacskóban összekeverünk (A porkeverék). Külön 39,8 g fumársavat és 0,2 g magnézium-sztearátot egy polietilén zacskóban összekeverünk (B porkeverék). Egy 8 mm átmérőjű sima felületű tablettapréselógépben 110 mg A porkeveréket enyhén összepréselünk, majd 40 mg B porkeveréket teszünk az A összepréselt porkeverékre és 1,2 tonna nyomóerővel tablettát préselünk belőle. Összehasonlító példa A következő összetételű tablettát állítjuk elő: nikorandil 10 mg laktóz 94.3 mg kristályos cellulóz 45 mg magnézium-sztearát 0.7 mg Összesen: 150 mg Összehasonlítás céljából 10 g nikorandilt, 94,3 g laktózt, 45 g kristályos cellulózt és 0,7 g magnézium-sztearátot egy polietilén zacskóban összekevertünk. Egy 8 mm átmérőjű sima nyomófejjel ellátott préselögépben az összekevert port 1,2 tonna nyomóerővel 150 mg tömegű tablettává préseljük. A tabletták kioldódási profilját az 1. és a 2. ábra mutatja. Az 1. ábra a Japanese Pharmacopoeia, 10. kiadás szerinti kioldódási teszttel végzett, 500 ml desztillált víz alkalmazásával végrehajtott kioldódási vizsgálat eredményét mutatja, ahol 100 fordulat/perc forgatási sebességet alkalmazunk a többrétegű és a hagyományos tabletta esetén. A 2. ábra azt mutatja, hogy mekkora a plazmában lévő átlagos nikorandil koncentráció, hogy ha 6 vadászkopó kutyának többrétegű vagy hagyományos tablettát orálisan adtunk. 11. példa Tabletta készítmény A következő összetételű tablettát állítottuk elő: nikorandil 10 mg fumársav 139.3 mg ^ magnézium-sztearát 0.7 mg Összesen: 150.0 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 C0 65 8
